精神分裂病における脳内神経回路異常に関する分子薬理学的研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06670993
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第3部, 部長 (00198441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 勝宣 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第3部, 室長 (40183850)
• Keywords: 精神分裂病(分裂病) / Phencyclidine / c-fos遺伝子発現 / 異常行動 / 生後発達 / 大脳新皮質 / RNA arbitrarily primed PCR / ラット

Research Abstract

精神分裂病(分裂病)の症状発現に関与する脳内神経回路異常の分子機構を明らかにする目的で、分裂病様症状惹起薬であるphencyclidine(PCP)を投与したラットにおいて、異常行動を観察するとともに、神経活動の変化を反映すると考えられる最初期遺伝子c-fosの脳内発現を検討した。特に分裂病が一定の発達段階から発症するようになることに注目し、これらの指標について、生後発達に伴う変化を調べた。c-fos発現は、遺伝子産物のc-fos蛋白に対する抗体を用いて、免疫組織化学的に検出した。
成熟期のラットでは、PCP(10mg/kg)投与後に移所運動増加および常同行動とともに著名な運動失調が認められるが、新生児期には弱い移所運動量や常同行動が投与直後を除いてほとんど観察されず、運動失調も視察的には目立たなかった。PCPによって誘起される異常行動が成熟期と区別できなくなるのは、生後21〜25日頃であった。c-Fos様免疫反応の脳内分布も、発達に従って著名に変化することがわかった。つまり、生後56日令の成熟ラットでは、PCP(10mg/kg)投与により大脳新皮質のIV〜IV層、梨状葉皮質、内嗅皮質、中隔などで強く、線条体や嗅結節できわめて弱いc-Fos発現が認められたのに対して、生後8日令においては、同用量のPCPを投与しても、大脳新皮質でc-Fosがほとんど発現しなかった。異常行動と同様に、c-Fos陽性細胞の分布パターンは生後21日〜25日頃に成熟期のパターンに移行した。これらの結果は、PCPに応答する神経回路が生後21日〜25日頃に成熟することや、その成熟には大脳新皮質における回路発達が重要である可能性を示唆している。このような回路は、PCP投与後に異常活動を示すと推測され、PCPが引き起こす行動変化あるいは分裂病様症状と関係する可能性がある。
そこで現在さらに、生後発達においてPCPに対する応答が変化する遺伝子群を調べることにより、c-Fos発現や異常行動を成熟期パターンへ移行させる因子を検索し、分裂病発症の分子機構にアプローチする試みを始めた。こうした遺伝子群を検出するdifferential cloning法として、RNA arbitrarily primed PCR法を確立した。

Research Products

• [Publications] Umino A, Nishikawa T and Takahasi K:"Methamphatamine-induced nuclear c-Fos in rat brain regions." Neurochem. Int.26. 85-90 (1995)
• [Publications] Kashiwa A, Nishikawa T, Nishijima K. Umino A and Takahashi K:"Dizocilpine(MK-801)elicits a tetrodotoxin-sensitive increase in extracellular release of dopamine in rat medial frontal cortex." Neurochem. Int.26. 269-279 (1995)
• [Publications] Hashimoto A, Oka T and Nishikawa T.: "Extracellular concentration of endogenous free D-serine in the rat brain as revealed by in vivo dialysis." Neurosci.66. 635-643 (1995)
• [Publications] Kumashiro S, Hashimoto A and Nishikawa T.: "Free D-serine in post-mortem brains and spinal cords of individuals with and without neuropsychiatric diseases." Brain Res.681. 117-125 (1995)
• [Publications] Matsui T, Sekiguchi M, Hasgimoto A, Tomita U, Nishikawa T and Wada K:"Functional comparison of D-serine and glycine in rodents: The effects on cloned NMDA receptors and the extracellular concentration." J Neurochem.65. 454-458 (1995)
• [Publications] Hashimoto A, Oka T and Nishikawa T.: "Anatomical distribution and postnatal changes in endogenous free D-aspartate and D-serine in rat brain and periphery." Eur. J. Neurosci.7. 1657-1663 (1995)
• [Publications] Shibayama Y, Sasaki S. Tomita U, Nishikawa T and Maeda M:"Synthesis and evaluation of new ^<18>F-labelled thienylcyclohexylpiperidine(TCP)analogues as radioligands for the NMDA receptor-channel complex." J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,. XXXVIII. 77-86 (1996)
• [Publications] 西川 徹:"神経化学から 特別企画/分裂病の現在「II-精神分裂病の本態に迫る」" こころの科学. 60. 29-34 (1995)
• [Publications] Nishijima K, Kashiwa A, Hashimoto A, Iwama H, Umino A and Nishikawa T:"Differential effects of phencyclidine and methamphetamine on dopamine metabolism in rat medial frontal cortex and striatum as revealed by in vivo dialysis." Synapse. (in press).
• [Publications] Nishikawa T and Scatton B:"GABAergic inhibition of ascending serotonergic neurons in rat brain. In Serotonin in the Central Nervous System and Periphery(eds. A. Takada and G. Curzon)," Elsevier, Amsterdam,6 (1995)