粥状動脈硬化における接着分子VCAM-1,ICAM-1の発現調節機構に関する研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06671022
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 助手 (20252455)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252447)
• Keywords: 粥状動脈硬化 / 血管内皮細胞 / 接着分子 / 増殖因子 / リゾフォスファチジルコリン / 酸化LDL / サイクリックAMP

Research Abstract

初期の粥状動脈硬化病変への単球・Tリンパ球の集簇機構の一つとして接着分子VCAM-1,ICAM-1の関与が示唆されている。また、さらに進行した病変では中膜平滑筋細胞の内膜への遊走、増殖がみられるが、この過程においては血管内皮細胞をはじめとする内膜に存在する細胞が産生する増殖因子の関与が考えられる。このような接着分子、増殖因子の発現を粥状動脈硬化の病変部位で誘導する刺激の一つとして、酸化LDL,beta-VLDLなどのリポ蛋白で著明な増加がみられるリン脂質リゾフォスファチヂルコリン(lyso-PC)のもつ生理活性が注目され、培養血管内皮細胞においてVCAM-1,ICAM-1などの接着分子に加えてPDGF A鎖・B鎖およびHB-EGFなどの血管平滑筋細胞に対する増殖因子の遺伝子発現を選択的に誘導することが示されている。本研究では、lyso-PCによる遺伝子発現誘導に関与する細胞内情報伝達および転写調節機構の解明を進めているが、本年度はlyso-PCで刺激した培養ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)から抽出した細胞核抽出物を使い、NFκB,AP-1など既知の転写因子の結合する配列をもったオリゴヌクレオチドを用いてgel shift assayを行ったところ、NFκBの活性化はみられず、AP-1の活性化が弱いながらも認められた。また、抗リン酸化チロシンの抗体を用いたイムノブロットおよび免疫沈降にて、lyso-PC刺激に反応して速やかにチロシンリン酸化される蛋白が見いだされ、現在その分子の同定を進めている。

Research Products

• [Publications] Noriaki Kume et al: "Involvement of protein kinase C-independent mechanisms in endothelial ICAM-1 upregulation by lysophosphatidylcholine" Annals of the New York Academy of Sciences. 748. 541-542 (1995)
• [Publications] Hiroshi Ochi et al: "Elevated levels of cAMP inhibit protein kinase C-independent mechanisms of endothelial PDGF-B chain and ICAM-1 upregulation by lysophosphatidylcholine" Circulation Research. 77. 530-535 (1995)
• [Publications] Eiichiro Nishi et al: "Lysophosphatidylcholine selectively induces IFN-gamma and HB-EGF in human T-lymphocytes" Annals of the New York Academy of Sciences. (in press). (1996)