動脈硬化性小型低密度リポ蛋白(sLDL)の生成機構に関する分子生物学的研究

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06671066
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 池田 康行 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (90176107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 章 国立循環器病センター研究所, 副所長 (00028408) ; 高木 敦子 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室員 (90179416)
• Keywords: 低比重リポ蛋白質 / 高トリグリセリド血症 / 肝性トリグリセリドリパーゼ / 脂質転送蛋白 / 動脈硬化症 / 遺伝子解析

Research Abstract

【目的】血清脂質代謝異常の1つである低比重リポ蛋白(LDL)の量的増加のみならずLDLの質的変化(small dense LDL:sLDL)が高頻度に冠動脈疾患患者に認められることよりsLDLが動脈硬化症への危険因子として注目されている。正常LDLは超低比重リポ蛋白(VLDL)より3種類の酵素(リポ蛋白リパーゼ(LPL),肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)や脂質転送蛋白(LTP))の関与より産生されると推定されている。sLDLの出現と高トリグリセリド(TG)血症とは強く相関していることは知られているが,sLDLの生成機構に関し,上記酵素の寄与は不明である。本研究は高TG血症状態で動脈硬化性sLDLの生成機構を分子生物学的手法により解明することを目的とする。【実績1】健常者30名と高TG血症の代表としてIV型高TG血症30名,HTGL欠損症3名(健常者の20%程度のHTGL活性を示す2名と完全欠損の1名)を対象者とし,各リポ蛋白(VLDL,IDL,LDL,HDL_2,HDL_3)を分離し,脂質とアポ蛋白の定量,LPL,HTGL,LTPの定量,LDL粒子サイズをポリアクリルアミド濃度勾配電気泳動法(PAGGE)で解析した。LDLサイズに影響を与える高TG血症の病因はLPL酵素の低値が強く関与していた。LDL粒子サイズの変動は多変量解析により血清TG値,LPL,HTGL,LTP等の酵素因子により77%説明可能であった。【実績2】HTGL欠損症の患者SMのHTGL遺伝子解析の結果,エキソン2にミッセンス変異が認められ,本変異のホモ接合体であることが判明した。HTGL欠損患者の異常リポ蛋白と健常者のリポ蛋白との比較の結果,HTGLがVLDL→IDL→LDLへの異化代謝過程でIDL→LDLへの変換に関与していることが判明した。

Research Products

• [Publications] A.Takagi: "A newly identified heterozygous lipoprotein lipase gene mutation(Cys^<239>→Stop/TGC^<972>→TGA;LPL_<obama>)in a patient with primary type IV hyperlipoproteinemia." Journal of Lipid Research. 35. 2008-2018 (1994)
• [Publications] 朝倉由加利: "ヒト肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)の生理作用の解明" 動脈硬化. 22. 179-186 (1994)
• [Publications] 池田康行: "高トリグリセライド血症" Molecular Medicine. 31. 518-526 (1994)
• [Publications] 池田康行: "血漿リポ蛋白異常症:リポ蛋白リパーゼ(LPL)" 日本臨床. 52. 3146-3152 (1994)
• [Publications] 池田康行: "動脈硬化性高トリグリセライド血症の成因の解明と診断法の確立" Therapeutic Research. 15. 884-890 (1994)
• [Publications] 堤 善多: "低リポ蛋白リパーゼ群でのアルコールによる内因性高トリグリセライド血症の発症" 日本消化器病学会誌. 92(印刷中). (1995)
• [Publications] 池田康行: "内皮細胞と脂質輸送" 医学のあゆみ. 170. 447-450 (1994)
• [Publications] 山本 章: "リポタンパク質異常症" 現代化学. 23. 89-94 (1994)
• [Publications] 高木敦子: "リポ蛋白リパーゼ(LPL)" 日本臨床. 53. 639-643 (1995)
• [Publications] Y.Ikeda: "Current Advances in Triglycerides and Atherosclerosis" Churchill Livingstone,Japan, 241 (1994)
• [Publications] Y.Ikeda: "Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease" Churchill Livingstone,Japan, 277 (1994)
• [Publications] A.Yamamoto: "Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease" Churchill Livingstone,Japan, 277 (1994)