悪性骨軟部腫瘍の基底膜浸潤の分子機構の解析およびその抑制法の検討

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06671462
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 岩本 幸英 九州大学, 医学部, 助教授 (00213322)
• Keywords: 異性腫瘍 / 転移 / 規定膜 / 浸潤 / 骨軟部腫瘍

Research Abstract

転移に際し、腫瘍細胞は、血管内皮下のバリヤ-である基底膜を浸潤破壊する必要があり、基底膜浸潤は、転移成立に極めて重要なステップと考えられている。平成6年度に、線維肉腫細胞においては、基底膜の酵素的破壊に働くtype IV collageneseの活性が、72kDa, 92kDaのtypeIV collagenaseとcollagenaseのインヒビターであるTIMPsの発現のバランスにより規定されており、細胞内cAMPを上昇させる薬剤(cAMPアナログなど)を投与すると、腫瘍細胞の、TIMP1、TIMP2の発現上昇によりtype IV collagenese活性が低下し、浸潤能、転移能が抑制されることを明らかにした。
本年度は、更に、細胞内cAMPを上昇させる薬剤を投与により惹起される、TIMP1、TIMP2の発現上昇によるtype IV collagenese活性の低下、および浸潤能、転移能の抑制を、mRNAレベルだけでなく、蛋白レベルでも確認した。すなわち、72kDa, 92kDaのtyp IV collageneseとTIMPsの蛋白に対する抗体を遺伝子工学的手法により作製し、Western blottingにてcAMPアナログなどによりTIMPsの蛋白発現が上昇すること、また、TIMPsの中和抗体により、浸潤能が回復されることを見いだした。また、基底膜浸潤を果たし、標的臓器実質内に着床した腫瘍細胞は、既存の血管から新生血管を誘導し、酵素や栄養物を得て増殖していく。この腫瘍血管新生も転移形成に重要なプロセスだと考え、腫瘍血管新生の研究にも着手した。まず、規定膜抽出物マトリゲルを用いた新しいin vivo腫瘍血管新生定量法を開発した。本法を用いると、既存の血管新生阻害剤であるTNP70による血管新生阻害と腫瘍増殖抑制を確認することができた。

Research Products

• [Publications] Y. iwamoto, et al.: "In vitro assay of the in vasive potential of malignant bone and soft tissue tumors through basement membranes." International Orthop.18. 240-247 (1994)
• [Publications] K. Okuyama, Y. Iwamoto, et al.: "The inhibition of the invasion of human fibrosarcoma cells by cyclic AMP analogues and cholera toxin." The Cancer J.7. 150-157 (1994)
• [Publications] K. Miyoshi, Y. Iwamoto, et al.: "The effects of cisplatin on the epiphyseal growth plate." International J. Oncology. 4. 1105-1109 (1994)
• [Publications] Y. Fujita, Y. Iwamoto, et al.: "Drug-induced endothelial injury potentiates lung colonization in a murine fibrosarcoma model." International J. Oncology. 4. 1305-1310 (1994)
• [Publications] Y. Iwamoto, et al.: "Role of laminin on the invasion of HT1080 human fibrosarcoma cells through basement menbranes." Transactions of the 40th Annual Meeting of Orthopaedic Research Society,. 758 (1994)
• [Publications] K. Okuyama, Y. Iwamoto, et al.: "Cyclic AMP analogues and cholera toxin inhibit the invasion of human fibrosarcoma cells." Transactions of the 40th Annual Meeting of Orthopaedic Research Society,. 759 (1994)
• [Publications] K. Tanaka, Y. Iwamoto, et al.: "Cyclic AMP-induced synthesis of tissue inhibit or of metalloproteinases suppress the in vasive potential of the human fibrosarcoma cell line HT1080." Cancer Res.55. 2927-2935 (1995)
• [Publications] K. Tanaka, Y. Iwamoto, et al.: "The establishment and characterization of a peripheral neuroepithelioma cell line in soft tissue of extremity." Laboratory Investigation. 72. 237-248 (1995)
• [Publications] Y. Ito, Y. Iwamoto, et al.: "A quantitative assay using basement menbraneextracts to study tumor angiogenesis in vivo." International J. Cancer. (in press). (1996)
• [Publications] T. Naka, Y. Iwamoto, et al.: "Osteosarcoma versusmalignent fibrous histiocytoma of bone in patients older than 40 years." Cancer. 76. 972-984 (1995)
• [Publications] Y. Iwamoto, et al.: "Three-dimentional MRI reconstruction of musculoskeletal tumors. A preliminary evaluation of 2 cases." Acta Orthop. Scand.66. 80-83 (1995)
• [Publications] Y. Iwamoto, et al.: "Role of MR imaging in the diagnosis of alveolar soft part sarcoma: A report of 10 cases." Skeletal Radiology. 24. 267-270 (1995)
• [Publications] 岩本幸英、伊藤康正: "腫瘍血管新生の分子機構とその制御" BIO clinica. 11巻. 60-62 (1996)
• [Publications] Y. Ito, Y. Iwamoto, et al.: "A new method using basement membraneextracts to study tumor angiogenesis in vivo." Transactions of the 41th Annual Meeting of Orthopaedic Research Society,. 208 (1995)
• [Publications] K. Tanaka, Y. Iwamoto, et al.: "Induction of TIMPs by elevation of intracellular cyclic AMP concentration inhibits the invasiveness of human fibrosarcoma cells." Transactions of the 41st Annual Meeting of Orthopaedic Research Society,. 278 (1995)
• [Publications] K. Tanaka, Y. Iwamoto, et al.: "Comparison of the effects intra-arterial and intravenous cisplatin on foot tumors and survival of rats bearing lung metastases." Transactions of the 41st Annual Meeting of Orthopaedic Research Society,. 437 (1995)
• [Publications] T. Naka, Yukihide Iwamoto, et al.: Human Pathology. (in press). (1996)
• [Publications] 岩本幸英、小田義直: "悪性線維性組織球腫(MFH)" Orthopaedics Today. (印刷中). (1996)
• [Publications] 岩本幸英: "悪性形質" 整形外科. 63巻. 1786 (1994)
• [Publications] 中馬広一、岩本幸英、ほか: "再発、再燃した悪性骨軟部腫瘍に対する化学療法の検討" 整形外科と災害外科. 43巻. 765-767 (1994)
• [Publications] 岩本幸英: "原発性骨悪性腫瘍切除後の再建に対する同種骨の応用" 骨関接靱帯. 7巻. 343-348 (1994)
• [Publications] 岩本幸英: "四肢の転移性骨腫瘍に対する手術療法:集学的治療の中での位置付けについて." Therapeutic Research.15巻. 419-423 (1994)
• [Publications] 岩本幸英: "同種骨移植による再建:Massive segmental allograft" 整形・災害外科. 38巻. 825-831
• [Publications] 岩本幸英: "日本における同種骨移植の現状" 整形外科. 63巻. 1786 (1995)
• [Publications] 岩本幸英、小田義直: "新版図説臨床整形外科講座13巻「骨軟部腫瘍および類似疾患」、(腫瘍と間違えやすい軟部病変)" メジカルビュー社、東京, 319-326 (1995)
• [Publications] 岩本幸英: "OS NOW 18:骨腫瘍の診断と治療(肺転移に対する治療-肺転移の抑制、治療)" メジカルビュー社、東京, 236-241 (1995)