グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的プローブの研究

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06672246
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 篠崎 温彦 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 美知子 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• Keywords: 代謝調節型グルタミン酸受容体 / カイニン酸誘発神経細胞死 / 辺縁系けいれん / 中枢抑制 / 神経細胞保護作用

Research Abstract

今までは代謝調節型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストとして(1S,3R)-ACPDというあまり強力でないアゴニストしか存在しなかったが、本研究により、L-CCG-I,DCG-IV,cis-およびtrans-MCG-Iなどの新しい代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストが見出された。ラット脳室内にDCG-IV(100pmoles)を単回適用し、カイニン酸5mg/kgを全身投与すると、神経学的な症状観察では、カイニン酸による中枢興奮作用がある程度軽減するように思えた。カイニン酸の作用を確実に軽減させるために、生体内埋めこみ用浸透圧ポンプにより、DCG-IVをラット側脳室内に持続注入(15時間)しておいて、そこにカイニン酸を2nmoles/rat側脳室に適用して、ラットの症状を観察したところ、痙攣発生を顕著に抑制するケースが認められた。更に、DCG-IVの投与量を変動させて(24-240pmoles/rat)、定量的に実験をおこなった結果、用量依存性にlimbic motor seizuresの発生を抑制することが判明した。しかも、極めて低い用量で有効であり、痙攣抑制にほぼ対応して、海馬CA3や扁桃核におけるカイニン酸誘発神経細胞死の発現頻度を有意に低減させた。バルビタールのように麻酔作用によって意識が喪失するような薬物が、カイニン酸による痙攣や神経細胞死を押さえることは既に判明しているが、意識の低下を伴わずにカイニン酸の激烈な中枢興奮作用を抑える薬物は少なくとも現在では極めてまれである。今までのグルタミン酸の生理作用に関する研究は主としてイオンチャネル型受容体を中心にして行われてきたが、このような作用を持つ代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストが出現したことは神経細胞死の今後の研究を進める上で画期的なことである。

Research Products

• [Publications] Sattelle,D.B.: "Actions of acromelic acid on nervous system L-glutamate receptors." Arch.Insect BioChem.& Physiol.26. 87-94 (1994)
• [Publications] 篠崎温彦: "新しい興奮性アミノ酸受容体アゴニストの基礎的研究." てんかん治療研究振興財団研究年報. 5. 26-33 (1994)
• [Publications] Cartmell,J.: "Modulation of cyclic AMP formation by putative metabotropic receptor agonists." Br.J.Pharmacol.111. 364-369 (1994)
• [Publications] Bruno,V.: "Protective effect of the metabotropic glutamate agonist,DCG-IV,against excitotoxic neuronal death." Eur.J.Pharmacol.256. 109-112 (1994)
• [Publications] Casabona,G.: "Interaction between metabotropic receptors and purinergic transmission in rat hippocampal slices." Brain Res.64. 13-18 (1994)
• [Publications] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:(2S,1'S,2'R,3'R)-2-(2-carboxy-3-methoxymethylcyclopropyl)glycine(cis-MCG-I)." Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.268. 267-270 (1994)
• [Publications] Miyamoto,M.: "Agonists for metabotropic glutamate receptors in the delay recovery from halothane anesthesia." Eur.J.Pharmacol.260. 99-102 (1994)
• [Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸受容体" 日薬理誌. 104. 177-187 (1994)
• [Publications] Saitoh,T.: "A Novel antagonist,phenylbenzene ω-phosphono-α-amino acid,for strychnine-sensitive glycine receptors in the rat spinal cord." Br.J.Pharmacol.113. 165-170 (1994)
• [Publications] 篠崎温彦: "神経細胞死の予防薬" 学術月報. 47. 47 (1994)
• [Publications] Ogata,T.: "A marked increasein intracellular Ca^<2+> concentration induced by acromelic acid in cultured rat spinal neurons." Neuropharmacology. 33. 1079-1085 (1994)
• [Publications] Shinozaki,H.: "Neuron damage induced by some potent kainoids and neuroprotective action of new agonists for metabotropic glutamate receptors." Eur.Neurol.34. 2-9 (1994)
• [Publications] Wilsch,V.W.: "Metabotropic glutamate-receptor agonist DCG-IV as NMDA receptor agonist in immature rat hippocampal neurons." Eur.J.Pharmacol.262. 287-291 (1994)
• [Publications] Ganazzani,A.A.: "(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine positively modulates metabotropic glutamate receptors coupled to polyphosphoinositide hydrolysis in rat hippocampal slices." Brain Res.659. 10-16 (1994)
• [Publications] Ganakas,A-M.: "Characteristics and localization of high-affinity kainate sites in slide-mounted sections of rat cerebellum." Neurosci.Lett.178. 124-126 (1994)
• [Publications] Chavis,P.: "The metabotropic glutamate receptor types 2/3 inhibit L-type calcium channels via a pertusis toxin-sensitive G protein in cultured cerebellar granule cells." J.Neurosci.14. 7067-7076 (1994)
• [Publications] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体と神経細胞死" 臨床薬理の進歩. 15. 34-45 (1994)
• [Publications] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸と神経細胞死" 脳と発達. 27. 104-112 (1995)
• [Publications] 石田美知子: "わかりやすい薬物受容体の基礎" 薬事時報社, 266 (1994)
• [Publications] 篠崎温彦: "Annual Review 細胞生物学 1994" 中外医学社, 209 (1994)