1994 Fiscal Year Annual Research Report
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06672285
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
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Principal Investigator |
芦野 洋美 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (40222608)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島村 真理子 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 化学療法研究部門, 研究員 (00124462)
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| Keywords | 血管新生 / 血管内皮細胞 / 硫酸化多糖 / 海藻 / 管腔形成 / 血管新生阻害物質 / FGF / 遊走 |
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| Research Abstract |
血管新生阻害物質は固形癌を始め多くの病態の治療に有効な薬剤となる可能性が高い。本年は紅藻から抽出した硫酸化多糖ポルフィランを中心に、様々な海藻由来酸性多糖の血管新生阻止活性を検討し、強力な阻止能を有するものを見つけ出すこと及び毛細血管内皮細胞を用い血管新生の各ステップの変動に焦点を当て硫酸化多糖の血管新生阻止作用点を解明することを試み、次の様な成績を得た。
1.まずin vivoで海藻から抽出した様々な酸性多糖の血管新生阻害活性を調べたところ、褐藻由来フコイダンが強い活性を示した。また紅藻由来κ-カラギ-ナンも阻止活性を示したが、内皮細胞に対する毒性を有した。食用に供する海苔の原材料スサビノリから抽出したポルフィランは上記2種に比較すると阻害効力は弱いが、内皮細胞に対し0.5mg/mlという高濃度を添加しても全く増殖抑制を惹き起こさなかった。藻体外に粘性物質を多量に産生する5種類の海産微細(単細胞)藻類から初めて抽出した酸性多糖に、強い血管新生阻害効果を示すものを見出すことができた。現在構成糖や硫酸化度、ウロン酸の存在および血管内皮細胞に対する作用を詳しく検討中である。ウロン酸を有する褐藻由来アルギン酸は殆ど阻止活性を示さなかった。
2.更に硫酸化多糖の血管新生阻止作用を毛細血管内皮細胞を用いて検討した。硫酸化多糖としてはポルフィラン以外に、硫酸基の存在と阻害能の相関を調べるため、異なる硫酸基数を有する2種類のデキストラン硫酸を用いた。各血管新生過程の変動を調べたところ内皮細胞の増殖を全く左右しない濃度でポルフィラン、デキストラン硫酸共に遊走を顕著に抑制し、in vitroの擬似管腔形成も著しく阻止されることが明らかになった。一方、内皮細胞の産生するプロテアーゼ、プラスミノーゲンアクチベータ-活性は全く抑制されなかった。
3.次にFGFによって誘発される内皮細胞の変化を阻止し得るかどうか検討した。FGFにより誘発された擬似管腔形成及び遊走促進活性を十分に阻止し得ることが明らかになった。
4.また硫酸含量の違いが血管新生の阻害効力に差異をもたらすかどうか検討した。硫酸基/糖の比が2に近い場合に比較し、1以下ではin vivoの阻害活性が極めて低くまた内皮細胞の遊走も微弱な抑制にとどまった。
以上、海産微細藻類から血管新生阻害作用を有する数種の構造未解析の酸性多糖を見出すことができた。また構造のほぼ明らかな海藻由来酸性多糖の中で現在のところ、フコイダンとポルフィランが有効な阻害物質である可能性が示唆された。硫酸化多糖の作用点は遊走抑制として認められる様なFGF様因子による内皮細胞活性化の阻止と推察され、更にこの阻止の発揮には硫酸含量が大きく関与しているものと考えられた。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Hiromi Ashino: "Inhibition of angiogenesis by diisopropyl fluorophosphate." Recent Advances in Chemotherapy. 18. 867-868 (1994)
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[Publications] Hiromi Ashino: "Serine protease inhibitors suppress angiogenesis." International Committee on Proteolysis. 10. 132 (1994)
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[Publications] Mariko Shimamura: "Novel-type hypoxic cell radiosensitizer inhibits angiogenesis." Recent Advances in Chemotherapy. 18. 912-913 (1994)
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[Publications] Mariko Shimamura: "Actinonin,an enzyme inhibitor that inhibits angiogenesis suppresses tumor metastasis." International Committee on Proteolysis. 10. 133 (1994)
