生物活性ミトラガイナ属アルカロイド類の検索と有機合成研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06680553
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 高山 廣光 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90171561)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂井 進一郎 千葉大学, 名誉教授 (20009161)
• Keywords: タイ伝承民間薬 / 鎮痛性植物塩基 / ミトラガイナ属植物 / インドールアルカロイド / アルカロイド合成 / 化学変換反応

Research Abstract

タイ国伝承民間薬“Kratom"は、マレー半島全域に自生するアカネ科Mitragyna speciosa を基源植物とし、疲労回復やモルヒネ代用薬として用いられてきた。本研究ではMitragynine(MG)あるいは微量成分をリ-ド化合物として、薬理的評価を加えながら、有用化合物の検索を有機化学的手段を用いて行ない、以下の成果を得ることができた。
1。主塩基Mitragyninecの不斉全合成
酵素反応あるいはケトンの不斉還元によって得られた光学活性二級アルコールピリジン誘導体を出発原料として、4-Methoxyindoleとの縮合、還元によりアリールアルコール体を得た。これをクライゼン転位に対して立体選択的に側鎖を導入し、集約的ルートによる光学活性なMitragynineの合成法を開拓することができた。
2。Mitragynineプソイドインドキシル及びオキシインドールの合成
Mitragynineの菌代謝産物として報告されたプソイドインドキシル体はMitragynineに比べ、より強力な鎮痛活性を有することが明かとなったので、構造活性相関の観点から、Mitragynineオキシインドールも合成した。
3。マレーシア産Mitragyna speciosa葉部より得られている新規アルカロイドの化学的研究
マレーシア産同植物より、数種の新型インドールアルカロイドの分離が報告されている。これらのうち、ピリドン型ミトラガイナアルカロイドの合成研究を行い、その基本骨格の合成を達成することができた。
4。薬理活性試験
上記で得られた化合物の生物活性試験が共同研究グループにより実施され、以下に示す作用が明らかになりつつある。MGが節後線維終末部のCaレセプターを阻害することによって、伝達物質の放出を抑制し、平滑筋収縮抑制効果を示す。MG pseudoindoxylはMorphineの50倍強力なオピオイド作用を持つ。更に、MGは中枢5-HT2受容体関連行動を抑制する。

Research Products

• [Publications] Hiromitsu Takayama: "The first total synthesis of (-)-Mitragynine,an Anolgesic Indole Alkaloid in N speciosa" Tetrahedron Letters. 36. 9337-9340 (1995)
• [Publications] Hiromitsu Takayama: "Stereochemical Assignment of Pseudoindoxyl Alkaloids" Heterocycdes. 42. 87-92 (1996)
• [Publications] Kinzo Watanabe: "Suppoessive effect of Mitragy nine on 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine induced Head Twith Response in Mice." Phamacol. Biochem. Behav.(印刷中).