嘔吐モデル動物フェレットの制癌剤誘起性嘔吐時の脳内モノアミン濃度の経時的変化

1994 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06772211
• Research Institution: Health Sciences University of Hokkaido
• Principal Investigator: 遠藤 泰 北海道医療大学, 薬学部, 助手 (80194041)
• Keywords: emesis / serotonin / cisplatin / cyclophosphamide / 5-HT_3antagonist / area postrema / ferret

Research Abstract

制癌剤の副作用の中で患者が最も苦痛と感じるのは悪心・嘔吐である。私はこれまでフェレットを用いて制癌剤のシスプラチンやシクロホスファミドが用量依存的に嘔吐を惹起し、さらにセロトニン(5-HT)拮抗薬がこれらの嘔吐を用量依存的に抑制することを見出した。また嘔吐時に嘔吐中枢が存在するといわれている延髄第四脳室底最後野の5-HT濃度が上昇し、嘔吐が抑えられている時には5-HT上昇も抑えられていることを報告した。さらなる詳細な発現機序を追求するためにマイクロダイアリシス法を用いて経時的に最後野の5-HT濃度を測定し、ついで腹部迷走神経を電気刺激して最後野の5-HT濃度が上昇するか検討した。動物はフェレットならびにラットを用い麻酔後、定位脳固定装置に固定した。最後野の部分にマイクロダイアリシス用透析プローブを挿入しリンゲル液にて灌流した。シスプラチンならびにシクロホスファミドを腹腔内投与し投与後3時間まで20分毎サンプルをマイクロフラクションコレクターを用いて採取した。採取した灌流液中の5-HT濃度をHPLC-ECDにて測定した。すでに報告している嘔吐の作用モードとの関連性を検討した。また末梢からの刺激を嘔吐中枢へ伝達する主要な経路である腹部求心性迷走神経を電気刺激して最後野の5-HT濃度が上昇するかについても検討した。フェレットを用いたマイクロダイアリシス法による最後野の5-HT濃度はシスプラチンならびにシクロホスファミドによって上昇する傾向が見られた。またラットを用いて腹部迷走神経を電気刺激すると最後野の5-HT濃度が有為に上昇した。制吐効果のある5-HT_3拮抗薬のオンダンセトロンを前投与するとこの電気刺激による最後野の5-HT上昇は抑制された。以上の結果より、薬物誘起性嘔吐の発現には先ず腸管の5-HTが腹部迷走神経を興奮させ最後野の5-HT濃度の上昇を起こすことが誘因となっていると示唆された。