1995 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍マーカー グルタチオントランスフェラーゼPの発現を制御する因子
| Project/Area Number |
06807012
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
酒井 正春 北海道大学, 医学部, 助教授 (50162269)
|
|---|
| Keywords | グルタチオントランスフェラーゼP / 腫瘍マーカー / 転写制御 / PPAR / Jun / Maf / NQO遺伝子 |
|---|
| Research Abstract |
腫瘍マーカーグルタチオントランスフェラーゼPはラット肝発癌過程の初期から特異的に強く発現される薬剤代謝酵素で有用な腫瘍マーカーとして利用されている.この遺伝子の肝発癌に伴う発現調節機構を調べ以下の結果を得た.1)ペロキシソーム増殖剤受容体(PPAR)とGST-P発現:PPARはGST-Pの発現を活性化するJunと相互作用しJunの転写促進活性を阻害することによってGST-P遺伝子の発現を抑制する.PPARの発現がラット肝前癌病変で激減しており、GST-Pの発現に関与していると考えられる.2))転写因子Mafとの関係:GST-P遺伝子の転写制御領域にはJunが結合するTRE配列が存在し、JunがGST-P遺伝子を活性化していることは既に見いだしたが、この配列はMaf関連の転写因子も結合し転写活性化する.2つのmaf関連遺伝子をラットからクローンしGST-P遺伝子を活性化するかを検討した.細胞にmaf遺伝子を導入する実験では強く活性化されるが、ラット前癌病変での発現が相関せず、発癌過程の初期におけるGST-Pの発現はmafによっては説明できない.しかし、これらの細胞にはMaf結合配列のある配列に強く結合する活性が見いだされ、Mafと認識配列を共有する関連遺伝子の関与が示唆された.3)NAD(p)H:QuinoneOxidoreductase(NQO)遺伝子の発現との関係:GST-P遺伝子の特異的な発現に極めて重要な働きをすGPE1配列がNQO遺伝子にも存在する事が解った.NQO遺伝子の発現を調べた結果、GST-P遺伝子は正常肝細胞には発現せず薬剤でも誘導されないが肝発癌過程の初期から肝癌に至るまで強く発現されるのに比べ、NQO遺伝子は正常肝で少し発現され薬剤で誘導される、肝発癌過程の初期には発現が強くなるが、肝癌細胞では発現しないものがある、など発現様式が異なっていた.そこでこれら2つの遺伝子の転写制御領域を比較してGST-P遺伝子の肝発癌に伴う発現に重要な領域を調べる目的でラットNQO遺伝子をクローンした.現在、これらの遺伝子の発現制御領域をキメラ遺伝子を構築するなどして検討している.
|
-
[Publications] Sakai,M.: "Glutathione binding rat liver 13k protein is the homologue of the macrophage migration inhibitory" Biochem.Mol.Biol.Int.33. 439-446 (1994)
-
[Publications] Oridate,N.: "Jun and Fos related gene products bind to and modulate the GPEI,a strong enhancer element of the rat" Biochim.Biophys.Act.1219. 499-504 (1994)
-
[Publications] Ogata,A.: "Suppression of experimental antigen-induced arthritis in transgenic mice producing human α-fetoprotein." Biochem.Biophys.Res.Commun.213. 362-366 (1995)
-
[Publications] Doroshow,J.H.: "Transduction of NIH 3T3 cells with a retrovirus carrying both human MDR1 and glutathione S-transferase" Cancer Research. 55. 4073-4078 (1995)
-
[Publications] Sakai,M.: "Suppression of rat glutathione transferase P expression by peroxisome proliferators:Interaction between" Cancer Research. 55. 5370-5376 (1995)
-
[Publications] Ido,A.: "Cloning of the cDNA encoding the mouse ATBF1 transcription factor." Gene,. (in press).
