1996 Fiscal Year Annual Research Report

動脈硬化進展の分子機構に関する研究

Research Project

Project/Area Number	07044255
Research Institution	KYOTO UNIVERSITY
Principal Investigator	北徹京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	CYBULSKY Myr ハーバード大学, 医学部, 講師 CHAIT Alan ワシントン州立大学, 医学部, 教授 GIMBRONE Mic ハーバード大学, 医学部, 教授越智弘京都大学, 医学研究科, 助手 (80204220) 石井賢二京都大学, 医学研究科, 助手 (00212811) 久米典昭京都大学, 医学研究科, 助手 (20252455) 若月芳雄京都大学, 医学研究科, 講師 (40220826) 横出正之京都大学, 医学研究科, 講師 (20252447)
Keywords	酸化LDL / WHHLウサギ / リゾフォスファチジルコリン / Tリンパ球 / 接着分子 / 平滑筋細胞増殖因子 / 動脈硬化 / マクロファージ
Research Abstract	我々が見い出した酸化LDLの動脈硬化作用につき、その成分であるリゾフォスファチジルコリン(Lyso-PC)に焦点を当てて、血管内皮細胞、マクロファージ、Tリンパ球における接着分子、平滑筋細胞増殖因子の発現、さらにTリンパ球に対しては、INF-γ、IL-2受容体の発現様式などをin vitroの系で検討した。血管内皮細胞におけるLyso-PCの作用については、接着分子ICAM-1、VCAM-1の遺伝子発現が、また増殖因子HB-EGF、PDGF-A,B鎖の遺伝子発現誘導を惹起することを見い出した。さらにICAM-1、PDGF-B鎖については、細胞内情報伝達経路を含めて検討中であるが、両者ともPKCの経路と関係なく、cAMPにより抑制される経路を介してLyso-PCの情報が伝わることが、さらにPDGF-B鎖については、新たなる蛋白合成を介して遺伝子発現が惹起されることを見い出し、その詳細を検討中である。正常家兎にコレステロール食を与え、高コレステロール血症家兎を作り、経時的にPセレクチン、VCAM-1、Eセレクチンの発現と、マクロファージ、Tリンパ球の存在をそれぞれに対する抗体を用いて免疫組織学的に検討を重ねた。コレステロール食投与後、1週間で第1肋間動脈分岐部側の大動脈に、Pセレクチン、VCAM-1の接着分子の発現が確認され、最初分岐部に見られた発現が、その高さの大動脈全周に及び、10週間持続することが確認された。Eセレクチンの発現はあっても極一部であった。マクロファージは3週目には接着分子の発現部位に集簇しはじめ、10週まで続くが、MHC-クラスII抗原陽性であり、活性化されていた。Tリンパ球は、マクロファージに遅れること、3週間で以後10週まで持続することが分かった。この実験結果は、家族性高コレステロール血症モデル、WHHLウサギでも確認できたことから、ヒトFH患者でも同様のことが起こっていることが示唆された。これらの事実から、血中単球は、血管内皮細胞に発現した、P selectin、VCAM-1などの接着分子により、内皮細胞に接着し、血管壁に侵入し、MHC-クラスII抗原陽性の活性化マクロファージに分化する。さらにマクロファージの分泌するサイトカインにより、Tリンパ球が、同部へ侵入してくることが示唆された。しかし、高コレステロール血症の条件では、内皮細胞にE-selectinを誘導できないことが合わせて判明した。今回P selectinの動脈硬化巣での発現を観察できたのは、我々が最初である。今後さらにその詳細を検討予定であり当初の目的は達成することができた。

Research Products
(20 results)

All Other

All Publications (20 results)

[Publications] Tanaka,M.et al.: "Regulation of apolipoprotein B secretion in hepatocytes from Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit,an animal model of familial hypercholesterolemia." Atherosclerosis. 114. 73-82 (1995)
[Publications] Ochi,H.et al.: "Elevated levels of cyclic AMP inhibits protein kinase-C independent mechanisms of endothelial PDGF-B chain and ICAM-1 gene induction by lysophosphatidylcholine." Circulation Research. 77. 530-535 (1995)
[Publications] Kita,T.et al.: "Lessons concerning human lipoprotein metabolism from the study of the WHHL rabbit." Atherosclerosis. X. 111-113 (1995)
[Publications] Uematsu,M.et al.: "Coexistent myelodysplastic syndrome andnon-Hodgkin lymphoma.Report of a case and review of the literature." Int.J.Hematology. 62. 45-51 (1995)
[Publications] Kume,N.et al.: "Involvement of protein kinase C-independent mechanisms in endothelial ICAM-1 up-regulation by lysophosphatidylcholine." Ann.N.Y.Acad.Sci.748. 541-542 (1995)
[Publications] Komatsu,T.et al.: "Lipoprotein glomerulopathy with a new apolipoprotein E phenotype" Am.J.Kidney Diseases. 25. 952-953 (1995)
[Publications] Nishida,R.et al.: "Endoscopic Sclerotherapy in a Rat Model of Esophageal Varices." Scand J.Gastroenterol. 30. 489-496 (1995)
[Publications] Dekigai,H.et al.: "Mechanism of Helicobacter pylori-Associated Gastric Mucosal Injury" Digestive Diseases and Sciences. 40. 1332-1339 (1995)
[Publications] Teramoto,T.et al.: "Clinical Efficacy of fluvastatin for hyperlipidemia in Japanese patients." Am.J.Cardiol.76. 33A-36A (1995)
[Publications] Yokode,M.et al.: "The macrophage and its role in atherogenesis" Internal Medicine. 34. 281-283 (1995)
[Publications] Yokode,M.et al.: "cigarette smoke and lipoprotein modification:a possible interpretation for development of atherosclerosis." Ann.N.Y.Acad.Sci.748. 294-301 (1995)
[Publications] Iehara,N.et al.: "Differentiation of smooth muscle phenotypes in mouse mesangial cells." Kid.Int.49. 1330-1341 (1996)
[Publications] Iehara,N.et al.: "Advanced glycosylation endoproducts modulate transcriptional regulations of type IV collagen and α-smooth muscle actin on mesangial cells." Nephrology. 118. 141-146 (1996)
[Publications] Uematsu-Yanagita,M.et al.: "Microscopic polyarteritis during polymyaliga rtheumatica remission." Am.J.Kid.Dis.28. 289-291 (1996)
[Publications] Yokode,M.et al.: "Modification of high-and low-density lipoproteins by cigarette smoke oxidants." The Ann.N.Y.Acad.Sci.786. 245-251 (1996)
[Publications] Kita,T.et al.: "Lysophosphatidylcholine induced gene expression of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intercellular adhesion molecule-1." Modical Science Syposia Series. (in press).
[Publications] Kita,T.et al.: "Induction of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intercellular adhesion molecule-1 by lysophosphatidylcholine." The Ann.N.Y.Acad.Sci.(in press).
[Publications] Sakai,A.et al.: "P-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 are focally expressed in aortas of hypercholesterolemic rabbits prior to intimal accumulation of Macrophages and T-lymphocytes." Arterioscler Thromb Vasc Biol.(in press).
[Publications] Nishi,E.et al.: "Lysophosphatidylcholine increases expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in human T-lymphocytes." Circulation Research. (in press).
[Publications] Sawamura,T.et al.: "A novel endothelial receptor for oxidized LDL" Nature. (in press).

1996 Fiscal Year Annual Research Report

動脈硬化進展の分子機構に関する研究

Principal Investigator

北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)

Research Products

[Publications] Tanaka,M.et al.: "Regulation of apolipoprotein B secretion in hepatocytes from Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit,an animal model of familial hypercholesterolemia." Atherosclerosis. 114. 73-82 (1995)

[Publications] Ochi,H.et al.: "Elevated levels of cyclic AMP inhibits protein kinase-C independent mechanisms of endothelial PDGF-B chain and ICAM-1 gene induction by lysophosphatidylcholine." Circulation Research. 77. 530-535 (1995)

[Publications] Kita,T.et al.: "Lessons concerning human lipoprotein metabolism from the study of the WHHL rabbit." Atherosclerosis. X. 111-113 (1995)

[Publications] Uematsu,M.et al.: "Coexistent myelodysplastic syndrome andnon-Hodgkin lymphoma.Report of a case and review of the literature." Int.J.Hematology. 62. 45-51 (1995)

[Publications] Kume,N.et al.: "Involvement of protein kinase C-independent mechanisms in endothelial ICAM-1 up-regulation by lysophosphatidylcholine." Ann.N.Y.Acad.Sci.748. 541-542 (1995)

[Publications] Komatsu,T.et al.: "Lipoprotein glomerulopathy with a new apolipoprotein E phenotype" Am.J.Kidney Diseases. 25. 952-953 (1995)

[Publications] Nishida,R.et al.: "Endoscopic Sclerotherapy in a Rat Model of Esophageal Varices." Scand J.Gastroenterol. 30. 489-496 (1995)

[Publications] Dekigai,H.et al.: "Mechanism of Helicobacter pylori-Associated Gastric Mucosal Injury" Digestive Diseases and Sciences. 40. 1332-1339 (1995)

[Publications] Teramoto,T.et al.: "Clinical Efficacy of fluvastatin for hyperlipidemia in Japanese patients." Am.J.Cardiol.76. 33A-36A (1995)

[Publications] Yokode,M.et al.: "The macrophage and its role in atherogenesis" Internal Medicine. 34. 281-283 (1995)

[Publications] Yokode,M.et al.: "cigarette smoke and lipoprotein modification:a possible interpretation for development of atherosclerosis." Ann.N.Y.Acad.Sci.748. 294-301 (1995)

[Publications] Iehara,N.et al.: "Differentiation of smooth muscle phenotypes in mouse mesangial cells." Kid.Int.49. 1330-1341 (1996)

[Publications] Iehara,N.et al.: "Advanced glycosylation endoproducts modulate transcriptional regulations of type IV collagen and α-smooth muscle actin on mesangial cells." Nephrology. 118. 141-146 (1996)

[Publications] Uematsu-Yanagita,M.et al.: "Microscopic polyarteritis during polymyaliga rtheumatica remission." Am.J.Kid.Dis.28. 289-291 (1996)

[Publications] Yokode,M.et al.: "Modification of high-and low-density lipoproteins by cigarette smoke oxidants." The Ann.N.Y.Acad.Sci.786. 245-251 (1996)

[Publications] Kita,T.et al.: "Lysophosphatidylcholine induced gene expression of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intercellular adhesion molecule-1." Modical Science Syposia Series. (in press).

[Publications] Kita,T.et al.: "Induction of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intercellular adhesion molecule-1 by lysophosphatidylcholine." The Ann.N.Y.Acad.Sci.(in press).

[Publications] Sakai,A.et al.: "P-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 are focally expressed in aortas of hypercholesterolemic rabbits prior to intimal accumulation of Macrophages and T-lymphocytes." Arterioscler Thromb Vasc Biol.(in press).

[Publications] Nishi,E.et al.: "Lysophosphatidylcholine increases expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in human T-lymphocytes." Circulation Research. (in press).

[Publications] Sawamura,T.et al.: "A novel endothelial receptor for oxidized LDL" Nature. (in press).

北徹京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)