1997 Fiscal Year Annual Research Report

内皮依存性の血管収縮と血管細胞増殖調節機構に関する研究

Research Project

Project/Area Number	07101002
Research Institution	National Cardiovascular Center Research Institute
Principal Investigator	眞崎知生国立循環器病センター研究所, 所長 (60009991)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	岡本安雄京都大学, 医学研究科, 助手二宮治明京都大学, 医学研究科, 助手 (80212124) 三輪聡一京都大学, 医学研究科, 助教授 (40157706) 沢村達也国立循環器病センター研究所, バイオサイエンス部, 室長 (30243033)
Keywords	エンドセリン / 一酸化窒素 / 変性LDL受容体 / アルギニン輸送体 / 非選択的カチオンチャネル / エンドセリン受容体 / 受容体輸送活性相関 / 血管内皮
Research Abstract	本研究計画ではエンドセリン(ET)と一酸化窒素(NO)を中心とする内皮依存性の収縮弛緩、血管構成細胞の増殖分化の局所調節機構をあきらかにすることを目的としている。具体的にはこの2つの因子の合成分泌を調節する機構のひとつとして、内皮特有の変性LDL受容体LOX-1の生理的病態生理的意義をあきらかにする。LOX-1はアポトーシス、あるいは老化した赤血球を貪食する。培養内皮細胞も同様にLOX-1を介して赤血球を貪食する。このLOX-1はphosphatidylserineによって特異的に認識されこの貪食作用は阻害される。現在、さらにこのLOX-1の機能をあきらかにする目的でノックアウトマウスを作製中である。一酸化窒素の産生の調節はLPCによって阻害されるが、これはその合成酵素の活性阻害以外にもアルギニン輸送体を阻害することがわかった。一方、NOとETの標的である大動脈平滑筋において、ETはホスホリパーゼC(PLC)の活性化を介し、細胞内遊離カルシウム濃度を上昇させる。一方、ETは電位依存性カルシウムチャネルを開口することを報告した。しかし、より生理的な低濃度のETではこれ以外のいわゆる受動体作働性の非選択的カチオンチャネルが収縮に重要であることがわかった。またこのチャネルはNOの細胞内cGMPレベル上昇を介する標的チャネルであることもわかった。さらに、ET受容体の構造活性相関に関して、ET_BのC末端のパルミチル化によって細胞内の第4ループが形成されるが、これがGi,Gqの活性化に必要であることがわかった。さらに、Giの活性化にはさらにC末端のアミノ酸配列、それに以前に示した細胞内第3ループの形成が重要であることがわかった。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] T.Sawamura,et al.: "An endothelial receptor for oxidized low-density lipoproteins." Nature. 386. 73-77 (1997)
[Publications] T.Ohtani,et al.: "Bromodeoxyuridine-induced expression of endothelin in A375 human melanoma cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.234. 526-530 (1997)
[Publications] Y.Okamoto,et al.: "Palmitoylation of human endothelin_B." J.Biol.Chem.272. 21589-21596 (1997)
[Publications] T.Komuro,et al.: "Physiological role of Ca^<2+>-permeable nonselective cation channel in endothelin-induced contraction of rabbit aorta." J.Cardiovasc.Pharmacol.30. 504-509 (1997)
[Publications] A.Sakamoto,et al.: "Both hypertrophic and dilated cardiomyopathies are caused by mutation of the same gene,α-sarcoglycan.in hamster:an animal model of disrupted dystrophin-associated glycoprotein" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 13873-13878 (1997)
[Publications] M.Okazawa,et al.: "Endothelin-induced apoptosis of A375 human melanoma cells" J.Biol.Chem.(in press).

1997 Fiscal Year Annual Research Report

内皮依存性の血管収縮と血管細胞増殖調節機構に関する研究

Principal Investigator

眞崎 知生 国立循環器病センター研究所, 所長 (60009991)

Research Products

[Publications] T.Sawamura,et al.: "An endothelial receptor for oxidized low-density lipoproteins." Nature. 386. 73-77 (1997)

[Publications] T.Ohtani,et al.: "Bromodeoxyuridine-induced expression of endothelin in A375 human melanoma cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.234. 526-530 (1997)

[Publications] Y.Okamoto,et al.: "Palmitoylation of human endothelin_B." J.Biol.Chem.272. 21589-21596 (1997)

[Publications] T.Komuro,et al.: "Physiological role of Ca^<2+>-permeable nonselective cation channel in endothelin-induced contraction of rabbit aorta." J.Cardiovasc.Pharmacol.30. 504-509 (1997)

[Publications] A.Sakamoto,et al.: "Both hypertrophic and dilated cardiomyopathies are caused by mutation of the same gene,α-sarcoglycan.in hamster:an animal model of disrupted dystrophin-associated glycoprotein" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 13873-13878 (1997)

[Publications] M.Okazawa,et al.: "Endothelin-induced apoptosis of A375 human melanoma cells" J.Biol.Chem.(in press).

眞崎知生国立循環器病センター研究所, 所長 (60009991)