1995 Fiscal Year Annual Research Report
微小管凝集阻害とトポイソメラ-セ阻害活性発現の分子構造論的基礎
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07229231
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
富岡 清 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (50114575)
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| Keywords | 抗腫瘍性 / 天然物 / 合成物 / 不斉合成 / 微小管 / リグナン / ペプチド / チアゾール |
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| Research Abstract |
本研究では、ドラスタチン10及びその誘導体の大量確保が必須である。特に改良が必要となるDoe部分の合成法をL-Pheの修飾法からイミンとチアゾールの不斉カップリング法への転換を、われわれが開発した外部キラル配位子法を用いて行った。その結果、81%eeと比較的高い不斉収率で目的物を得ることに成功した。
本合成法をと生かして、各種の人工誘導体を設計・合成したい。さらに、それらの生物活性の比較検討と物理化学的手法から活性発現の、立体因子、電子的因子、さらに三次元構造因子を明らかにする段階である。
また、我々の開発した抗腫瘍性非天然型リグナンが極めて高い活性を有し、しかもトポイソメラーゼ阻害活性をも示すことが分かった。これらをDoeの同族体として捉え、Doe部に置換して結合させると、微小管結合部位の転換、もしくは全く新しい結合特性を有する化合物に変換できる可能性がある。
従って、ドラスタチン10と非天然型リグナンとのハイブリッドを合成し、その結合部位の確定及び抗腫瘍活性を測定する。さらに非天然型リグナン部位のトポイソメラ-セ阻害型への構造修飾を行いdual actionを可能とするハイブリッドを創製する計画である。
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[Publications] Motomu Kanai: "Asymmetric Conjugate Addition of Organomagnesium Cuprates Controlled by Stoichiometric Amount of Chiral Phosphine" Tetrahedron Letters. 36(24). 4273-4274 (1995)
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[Publications] Motomu Kanai: "Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Grignard Reagents Controlled by Copper(I)-Chiral Bidentate Phosphine Complex" Tetrahedron Letters. 36(24). 4275-4278 (1995)
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[Publications] Kiyoshi Tomioka: "Diastereoselective Thiophenol Addition to (S) -N-α,β-Unsaturated Carbonyl-γ-triyloxymethyl-γ-butyrolactams" J. Org. Chem.60(19). 6188-6190 (1995)
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[Publications] Isao Inoue: "Enantioselective Reaction of An Imine With Methyllithium CataLyzed by A Chiral Ligand" Tetrahedron Asymmetry. 6(10). 2527-2533 (1995)
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[Publications] Kiyoshi Tomioka: "Theoretical Calculation-Based Reproduction of Thermodynamic, Kinetic Behaviors and Cytotoxicity of Azasteganes" Heterocycles. 42(1). 43-45 (1996)
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[Publications] Motomu Kanai: "Conformational Preference and Diastereoselectivity of (S)-N-(α, β-Unsaturated Carbonyl)-γ-trityloxymethyl-γ-butyrolactam" Tetrahedron Letters. 36(51). 9349-9352 (1995)
