1995 Fiscal Year Annual Research Report
心血管系の発生分化におけるエンドヤリンの意義と関連遺伝子ヒエラルキーの解明
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07266210
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
栗原 裕基 東京大学, 医学部(病), 助手 (20221947)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
栗原 由紀子 東京大学, 医学部(病), 医員
前村 浩二 東京大学, 医学部(病), 医員
児玉 龍彦 東京大学, 医学部(病), 助手 (90170266)
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| Keywords | エンドセリン-1 / ジーンターゲティング / 心血管発生 / 先天性心疾患 / 神経堤細胞 / 遺伝子多型 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス |
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| Research Abstract |
平成7年度の研究において、研究代表者らが既に樹立したET-1欠損マウスのホモ接合体が頭頚部の奇形と関連した心血管奇形(大血管形成不全+心室中隔欠損)をもきたすことを見いだし、類似するヒト先天性疾患においても頭頚部と心血管系に同様の合併奇形が多いことから(CATCH22やvelo-cardio-facial症候群など)、疾患モデルとしても妥当性、有用性をさらに示すことができた。基礎的研究のレベルでは、鰓弓や心血管系の形成に主要な役割を示す神経堤細胞の発生分化機構においてET-1が形態形成に重要な上皮-間葉相互作用の介在因子として働いているという仮説を提示し、さらにET-1遺伝子欠損マウス胎仔のin situ hybridizationによりET-1の下流にある遺伝子の存在が明らかにされ、鰓弓や心血管発生における遺伝子間の相互作用の研究へと大きな展望が開けたことが大きな進展であり、ET-1を含めた遺伝子ヒエラルキーの機能連関に関する研究が今後の発展的課題となった。また、ヒト先天性疾患におけるET-1遺伝子の関与や新しい診断法の開発に関して、我々はヒトET-1遺伝子の構造について解析を進める中で、ET-1遺伝子エクソン内に存在する遺伝子多型を見いだした。ヒト疾患とET-1遺伝子の関連を検索する上で、遺伝子多型の存在は極めて有用であり、現在Pierre-Robin症候群やTreacher-Collins症候群、先天性心疾患などでET-1遺伝子異常の有無につき検索を進めている。さらに我々は、ET-1遺伝子プロモーター領域を用いたET-1過剰発現マウスの樹立に最近成功し、現在その病態解析を進めている。ET-1遺伝子欠損マウスとET-1過剰発現マウスを併せた総合的解析により、ET-1の病態生理的意義をさらに明らかにできることが期待される。
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[Publications] 栗原由紀子他: "Elevated blood pressure and craniofacial abnormalities in mice deficient in endothelin-1." Nature. 368. 703-710 (1994)
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[Publications] 前村浩二他: "Renal endothelin and hypertension-reply." Nature. 372. 50- (1994)
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[Publications] 栗原裕基他: "Targeting gene expression to the vascular wall in transgenic mice using the murine preproendothelin-I promoter." J.Clin.Invest.95. 1335-1344 (1995)
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[Publications] 栗原由紀子他: "Aortic arch malformations and ventricular septal defect in mice deficient in endothelin-1." J.Clin.Invest.96. 293-300 (1995)
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[Publications] 前村浩二他: "Sequence analysis,chromosomal location and developmental expression of the mouse preproendothelin -1 gene." Genomics. (in press).
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[Publications] 桑木共之他: "Impaired ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia in mutant mice deficient in endothelin-1." Am.J.Physiol.(in press).
