ストローマ細胞由来トロンボポエチンによる巨核球血小板産生機序の分子生物学的解析

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07269224
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 戸所 一雄 理化学研究所, 安全評価研究室, 副主任研究員 (80172170)
• Keywords: トロンボポエチン / ストローマ細胞 / 巨核球 / 血小板 / 細胞分化 / シグナル伝達

Research Abstract

造血幹細胞から多倍体化した巨核球に成熟し、さらに劇的な形態化を経て血小板は放出産生される。巨核球/血小板産生を制御するスロンボポエチン(TPO)は肝、腎、筋、腸、脳で主に産生され、骨髄ストローマ細胞を含む全ての組織で発現していることを明かにした。しかし急性血小板減少や増多時において、血中TPO濃度と血小板数はほぼ反比例して変化するが、各組織のTPO産生は一定であった。臨床例との結果を合わせると、血小板産生はTPOの誘導発現ではなく、血中の血小板数と骨髄の巨核球数によって制御されていると考えられた。また骨髄ストローマ細胞は巨核球成熟を促進するが、ストローマ細胞に付着した巨核球からは細胞突起形成(PPF)が抑制され、ストローマ細胞の血小板産生における両面性が明かになり、PPFにはTPO以外の因子や細胞が関与する可能性が考えられた。また、Tpoレセプターからは、共通のShc/Vav/Ras/Raf-1/MAPKK/MAPKシグナル、固有のJAK2,Tyk2/STAT1,STAT3,STAT5シグナル、赤芽球/巨核球特異的転写因子GATA-1とNF-E2の発現を誘導しGPIIIa、pm-1等の血小板特異的蛋白の発現を誘導する系列特異的シグナルが伝達されることが判明したが、JAK-STATの特異性が系列特異性を決定できるものではないこいが判明した。

Research Products

• [Publications] Machide, M: "Interleukin-3 and eythropoietin induce association of vav with Tec kinase through tec homology domain" Oncogene. 11. 619-625 (1995)
• [Publications] Nasata, Y: "Phosphory lation of Helix-Loop-Helix proteins Id 1,Id 2 and Id 3" Blochem. Bioplup. Res. Commuu.207. 916-926 (1995)
• [Publications] Nagata, Y: "Thrombopoietin induces megakaryocyte differentiation in hematopoietic progenitor FDC P2 cells" J.Biol. Chem.270. 19673-19675 (1995)
• [Publications] Wada, T: "Characterization of the truncated thrombopoietin variants" Biochem. Biophys. Res. Commuu.213. 1091-1098 (1995)
• [Publications] Tange, T: "Establishment and characterization of a new human mesothelioma cell line from malignant peritoneal mesothelioma with remarkable thrombocytosis." Path. lnt.45. 791-800 (1995)
• [Publications] Kojima, H: "Modulation of platelet activation in vitro by thrombopoietin" Thromb. Haemost.74. 1541-1545 (1995)
• [Publications] Nasata, Y: "Thrombopoietin induces actiration of at least two distinct signaling pathways" FEBS Lett.377. 497-501 (1995)
• [Publications] Nagahisa, H: "Bone marrow stromal cells produce thrombopoietin and stimulate megakaryocyte growth and maturation but suppress proplatelet formation" BLOOD. 78. 1309-1316 (1996)