高発がん家系の解析

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07273105
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 影方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (07273105)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 正夫 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (20013857) ; 馬場 正三 浜松医科大学, 教授 (40107818) ; 宇都宮 譲二 兵庫医科大学, 教授 (70013901) ; 有吉 寛 愛知がんセンター, 部長 (50151189) ; 笹月 健彦 九州大学, 生体防衛医学研究所, 教授 (50014121)
• Keywords: 高発がん家系 / マイクロサテライト不安定性 / ミスマッチ修復酵素 / がん抑制遺伝子 / 大腸がん / 乳がん / 肺がん / ファンコニ貧血

Research Abstract

わが国における高発がん家系の実態調査を行い、大腸がん、乳がんそれぞれで、全がんの約1〜2%が高発がん家系に由来することを見出した。また、これらの家系では、同一部位がんのみならず、他臓器がんや重複がんの発生頻度が高かった。ことに大腸がん多発家系由来の大腸がんでは、これまでの報告と異なり、わが国では低分化腺がんが比較的多いことが初めて示された。一方小児がん登録調査により、2次がん発生には遺伝的要因が深く関与すること、また親の放射被爆歴の多いことが明らかになった。ついで、このような高発がん家系由来試料を用いることにより、複数の家系で、hMSH2およびhMLH1(大腸がん)、BRCA1(乳がん)遺伝子継世代変異を同定した。また大腸がん抑制遺伝子のひとつが既知のDCC遺伝子よりセントロメア側に存在することを見出した。一方大腸がん多発家系の大腸がんでは約半数にマイクロサテライト不安定性が認められるが、APCおよびDCC変異が低率であることから、その発がん機構は一般大腸がんとは異なることが強く示唆された。さらにマイクロサテライト不安定性を伴う大腸がんではTGFBRII、POLB、B2M、WAF1変異が特異的に生じていることを明らかにした。また肺がんの発生にはマイクロサテライト不安定性は関与していないが、単塩基リピート部の欠失は肺がんハイリスクグループである中国人女性に高頻度に生じていることを見出した。さらに乳がんおよびその前がん病変は全て単クローン性であることを証明した。一方白血病発症ハイリスクグループであるファンコニ貧血の実態を調査し、発症年令や白血病危険率は米国と同様であるが、わが国では約180人に1人がファンコニ貧血遺伝子の保因者であると推定された。

Research Products

• [Publications] Nakao M: "HLA A2601-restricted cytotoxic Tlymphocytes recognizing a peptide antigen expressed on squamous cell carcinoma." Cancer Res.55. 4248-4252 (1995)
• [Publications] Sudo T: "Differences in MHC-class I self peptide repertoires among HLA-A2 subtypes." J.Immunol.155. 4749-4756 (1995)
• [Publications] Koga H: "Generalized giant inflammatory polyposis in a patient with ulcerative colites presenting with proteinlosing enteropathy." Am.J.Gastroenterol.90. 829-831 (1995)
• [Publications] Miyaki M: "Germline mutations of hMSH2 and hMLH1 genes in Japanese families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC): usefulness of DNA analysis for screening and diagnosis of HNPCC patients." J.Mol.Med.73. 515-520 (1995)
• [Publications] Tanimura M: "Family history of childhood leukemia and related conditions." Jpn.J.Hum.Genet.40. 58- (1995)
• [Publications] Kato M V: "Delayed development of retinoblastoma associated with loss of a maternal allele on chromosome 13." Int.J.Cancer. 64. 3-8 (1995)
• [Publications] Matsushima M: "Mutation analysis of the BRCA1 gene in 76 Japanese ovarian cancer patients:four germline mutations,but no evidence of somatic mutation." Hum.Mol.Genet.4. 1953-1956 (1995)
• [Publications] Rak J: "Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF exspression:Implications for induction and inhibitation of tumor angiogenesis." Cancer Research. 55. 4575-4580 (1995)
• [Publications] Noguchi S: "Clonal analysis of giant fibroadenoma of the breast." Virchow.Arch.427. 343-348 (1995)
• [Publications] Noguchi S: "Progression from fibroadenoma to phyllodes tumor demonstrated by clonal analysis." Cancer. 6. 1779-1785 (1995)
• [Publications] Miyara H: "Modification of chemo-radiosensitivity of a human lung cancer cell line by introduction of the glutatione S-transferase gene." Jpn.J.Clin.Oncol.26. 1-5 (1996)
• [Publications] Nishio M: "Prognostic significance of abnormal p53 accumulation in primary,resected non-small cell lung cancers." J.Clin.Oncol.(in press).
• [Publications] Katagiri T: "Mutations in the BRCA1 gene in Japanese Breast Cancer Patients." Hum.Mutation. (in press).
• [Publications] Emi M: "Multiplex mutation screening of the BRCA1 gene in 1000 Japanese Breast Cancers:2-3% of Japanese Breast Cancer is attributable to BRCA1 mutations." Br.J.Cancer. (in press).
• [Publications] Muto M: "HLA class I polymorphism and the susceptibility to malignant melanora." Tissue Antigens. (in press).