1997 Fiscal Year Annual Research Report
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07273108
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
喜多村 直実 東京工業大学, 生命理工学部, 教授 (80107424)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
蛯名 洋介 徳島大学, 酵素科学研究センター, 教授 (00112227)
清野 進 千葉大学, 医学部, 教授 (80236067)
松井 利充 神戸大学, 医学部, 講師 (10219371)
東山 繁樹 大阪大学, 医学部, 助手 (60202272)
大工原 恭 鹿児島大学, 歯学部, 教授 (40028733)
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| Keywords | 細胞増殖制御 / HGF / c-Met受容体 / ErbBリガンド / HEP受容体 / スルホニール尿素受容体 / インスリンシグナル伝達系 / ErbB3 |
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| Research Abstract |
細胞の増殖・分化にかかわる細胞増殖因子あるいはそれらの受容体の遺伝子の発現あるいは活性の変化が、細胞の増殖に異常を来し、がんの発生および進展に深く関わっている。本研究では増殖因子-受容体系のうち、特にがん細胞の増殖制御において重要である数種の系を対象とし、活性発現制御の分子機構を明らかにすることを目的として解析を行い以下の結果を得た。
1. SH3ドメインを有する新しいシグナル伝達分子の機能解析を行い、この分子がHGF受容体(c-Met)のdown-regulationに機能し、c-Metの活性制御に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
2. リン酸化フェチュインがHGFと受容体の結合を阻害することによりHGFの活性を抑制することを見出した。またフェチュインの肝での合成が炎症性サイトカインで抑制されることを見出した。
3. Neuregulinと30%の相同性を持つ新規のErbBリガンドを同定した。またこのタンパク質の生理活性を解析し、ErbB3とErbB4に結合しErbB2を活性化することを明らかにした。
4. キナーゼ活性を欠失した新しい増殖因子型受容体(HEP受容体)を見出した。またこの受容体の特異的リガンドを検索し、新しいEphファミリー受容体リガンド(ephrinC)の存在を見出した。
5. インスリン産生腫瘍細胞株MIN6の細胞増殖がスルホニル尿素受容体(SUR)を介して抑制されることを見出した。またSURはK^+チャネルに相互作用して機能することを見出した。
6. インスリンシグナル伝達系の再構成を行い、インスリンによるDNA合成促進にはIRS-1は必要ではなくIRS-2が存在すれば充分であること、またインスリンによるmembrane rufflingにはAktの活性化が必要であることを見出した。
7. 始原生殖細胞で特異的に発現している新しい受容体として、ErbB3を同定した。また相互作用する分子の発現パターンからこのErbB3が始原生殖細胞の増殖制御に重要であることが示唆された。
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[Publications] M.Komada: "Hrs, a tyrosine kinase substrate with a conserved double zinc finger domain,is localized to the cytoplasmic surface of early endosomes." J.Biol.Chem.272. 20538-20544 (1997)
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[Publications] T.Ohnishi: "Effect of phosphorylated rat fetuin on the growth of hepatocytes in primary culture in the presence of human hepatocyte-growth factor. Evidence that phosphorylated fetuin is a natural modulator of hepatocyte-growth factor." Eur.J.Biochem.243. 753-761 (1997)
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[Publications] E.Miyoshi: "Membrane anchored heparin-binding EGF-like growth factor acts as a tumor survival factor in hepatoma cell lines." J.Biol.Chem.272. 14349-14355 (1997)
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[Publications] H.Matsuoka: "Expression of a kinase-defective Eph-like receptor expressed in the normal human brain." Biochem.Biophys.Res.Commun.235. 487-492 (1997)
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[Publications] T.Miki: "Abnormalities of pancreatic islets by treated expression of a dominant-negative KATP channel." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 11969-11973 (1997)
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[Publications] N.Bashan: "Transcriptional activation of the GLUT 1 gene in response to oxidative stress in L6 myotubes." J.Biol.Chem.(in press).
