サイトカインによる造血細胞の増殖制御機構

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07273213
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 若尾 宏 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 ; 原 孝彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手
• Keywords: サイトカイン / サイトカイン受容体 / シグナル伝達 / 遺伝子発現 / 細胞増殖 / 細胞死 / アポトーシス

Research Abstract

IL-3依存性の造血細胞株BaF3はその生存および増殖がサイトカインの存在に強く依存するため、サイトカインによる増殖シグナルの解析に適している。我々はすでにサイトカインによる造血細胞の増殖にはDNA複製に必要なシグナルと細胞死抑制のシグナルの両者が必要であること、及びRASの活性化により細胞死が抑制されることをGM-CSF受容体の変異体を用いて示した。RASによる細胞死抑制のメカニズムを明かにするために、活性化型Rasを誘導的に発現させた。その結果、細胞死抑制分子であるBcl-2およびBcl-Xの発現が活性化型RASの発現に伴い誘導されることを見い出した。このことはRASの機能の少なくとも一部はBcl-2,Bcl-Xの発現を介している可能性を示唆するものである。
一方、DNA複製にはc-Mycの発現が重要と考えられていたが、今回我々は優性抑制型STAT5変異体の発現により細胞増殖(DNA複製)が抑制されるという結果を得た。さらに、この変異STAT5の発現はc-Mycの発現には影響を与えないことから、サイトカインによるc-Myc発現誘導にはSTAT5は関与していないと考えられる。即ち、造血細胞においては、DNA複製にはc-Mycと共にSTAT5により制御される遺伝子の発現が重要であると考えられる。従って、STAT5の下流の遺伝子をさらに解析することで、サイトカインによるDNA複製の制御機構に迫ることができる。

Research Products

• [Publications] Yoshimura,A: "A novel cytokine-inducible gene encodes an SH2-containing protein that binds to the tyrosine phosphorylated interleukin-3 and erythropoietin receptors" EMBO J.14. 2816-2826 (1995)
• [Publications] Mui,A.L-F: "Interleukin-3,granulocyte-macrophage colony stimulating factor,and interleukin-5 transduce signals through two STAT5 homologues." EMBO J.14. 1166-1175 (1995)
• [Publications] Nishinakamura,R: "Mice deficient for the IL-3/GM-CSF/IL-5 βc recepor exhibit lung pathology and impaired immune response,while βIL3 receptor-deficient mice are normal" Immunity. 2. 211-222 (1995)
• [Publications] Hara,T: "Interleukin-3(IL-3)nonresponder inbred mouse strains carry the identical deletion of a branch point in the the IL-3 receptor α subunit gene." Blood. 85. 2331-2336 (1995)
• [Publications] Wakao,H: "Interleukin-2 and erythropoietin activate STAT5 via distinct pathways." EMBO J.14. 2527-2535 (1995)
• [Publications] Ho,A.S.Y: "Functional regions of the mouse interleukin 10 receptor cytoplasmic domain." Mol.Cell.Biol.15. 5043-5053 (1995)
• [Publications] Mui,A.L-F: "Interleukin-3,granulocyte-macrophage colony stimulating factor,and interleukin 5 transduce signals through two forms of STAT5." J.Leukocyte Biology.57. 799-803 (1995)
• [Publications] Kinoshita,T: "Suppression of apoptotic death in hematopoietic cells by signaling through the IL-3 and GM-CSF receptors." EMBO.J.14. 266-275 (1995)
• [Publications] Ichihara,M: "mpaired interleukin3(IL-3)response of the A/J mouse is caused by a branch point deletion in the IL-3 receptor α subunit gene" EMBO.J.14. 939-950 (1995)
• [Publications] Miyajima,I: "The murine interleukin-3 receptor α subunit gene:chromosomal localization,genomic structure and promoter function." Blood.85. 1246-1253 (1995)
• [Publications] Takagi,M: "Multi-colony stimulating activity of interleukin-5(IL-5)on hematopoietic progenitors from transgenic mouse that express IL-5 receptor α subunit consititutively" J.Exp.Med.181. 889-899 (1995)
• [Publications] Kinoshita T: "Regulation of Bcl-2 expression by oncogenic Ras protein in hematopoietic cells" Oncogene. 10. 2207-2212 (1995)
• [Publications] Copeland N.G: "Distribution of the mammalian Stat gene family in mouse chromosomes." Genomics. 29. 225-228 (1995)
• [Publications] Hara,T: "Molecular cloning and functional characterization of a novel member of the C-C chemokine family" J.Immunol.155. 5352-5358 (1995)
• [Publications] Damen,J.E: "Tyrosine 343 in the erythropoietin receptor positively regulates erythropoietininduced cell proliferation and STAT5 activation." EMBO J.14. 5557-5568 (1995)
• [Publications] Kitamura T: "Efficient screening of retroviral cDNA expression libraries" Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92. 9146-9150 (1995)