1996 Fiscal Year Annual Research Report
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07273213
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
若尾 宏 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (10280950)
原 孝彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80280949)
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| Keywords | サイトカイン / サイトカイン受容体 / 細胞増殖 / 細胞死 / Ras / シグナル伝達 / キナーゼ / 造血因子 |
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| Research Abstract |
IL-3依存性の造血細胞株BaF3はその生存および増殖がサイトカインの存在に強く依存するため、サイトカインによる増殖シグナルの解析に適している。我々はすでにサイトカインによる造血細胞の増殖にはDNA複製に必要なシグナルと細胞死抑制のシグナルの両者が必要であること及びRASの活性化により細胞死が抑制されることをGM-CSF受容体の変異体を用いて示した。サイトカイン除去に伴う細胞死の分子機構は不明であったので、ICE様プロテアーゼの関与の可能性を検討した。その結果,IL-3除去によりICE様プロテアーゼ活性が上昇すること及びICE阻害剤が細胞死を抑制することから,サイトカイン除去による細胞死にもFasなどと類似の分子機構が働いていると考えられる。
さらに,RASによる細胞死抑制のメカニズムを明かにするために、Rasのeffector domainに変異を導入した活性型Rasを誘導的に発現し,Ras下流のシグナル分子の活性化を選択的に誘導した。Raf/Mapキナーゼ系を全く活性化しない変異RasV45Eでもサイトカイン除去による細胞死がほぼ完全に抑制されたが、その作用はラパマイシンで阻害された。一方,活性化型Rafの発現でも細胞死の抑制が認められることから,RasはRaf/Mapキナーゼ系とラパマイシン感受性のシグナル系を介して細胞死を抑制していると考えられる。
今後はBaF3などの株化培養細胞を用いて得られた結果を骨髄初代培養系などより生理的な実験系を用いて評価していく予定である。
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[Publications] Nishinakamura et al.: "Hematopoiesis in mice lacking the entire granulocyte macrophage colony stimulating factor/interleukin 3/interleukin 5 function" Blood. 88. 2458-2464 (1996)
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[Publications] Mui et al.: "Suppression of interleukin-3-induced gene expression by a C-terminal truncated Stat5:role of Stat5 in proliferation" EMBO J.15. 2425-2433 (1996)
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[Publications] Onishi et al.: "Identification of an oncogenic form of the TPO receptor using retrovirus-mediated gene transter" Blood. 88. 1399-1406 (1996)
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[Publications] O'Farrell et al.: "Signaling pathways activated in a unique mast cell line where IL-3 supports survival and stem cell factor is required for a proliferative response" Blood. 87. 3655-3668 (1996)
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[Publications] Yoshimura et al.: "Mouse Oncostatin M:an immediate early gene induced by multiple cytokines through the JAK-STAT5 pathway" EMBO J.15. 1055-1063 (1996)
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[Publications] Muto et al.: "The β subunit of human GM-CSF receptor forms a homodimer and is activated via association with the α subunit" J.Exp.Med.183. 1911-1966 (1996)
