1995 Fiscal Year Annual Research Report
ATL治療薬をめざしたHTLV-1プロテアーゼ阻害剤のデザイン
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07274265
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
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| Keywords | HTLVプロテアーゼ阻害剤 / 酵素阻害剤 / 基質遷移状態誘導体 / ペプチド合成 / ドラッグデザイン / ペプチドミミック / 抗ATL薬 / 効率的固相合成法 |
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| Research Abstract |
我々は,基質遷移状態に着目してそのミミックをデザインするという新しく論理的な方法を用いて,アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のデザインを行なってきており,高血圧治療薬としてレニン阻害剤,抗エイズ薬としてHIVプロテアーゼ阻害剤などのデザインを行ない,強力な阻害剤の合成に成功した.この有用な方法を,HTLV-1プロテアーゼ阻害剤のデザインに応用し,基質遷移状態誘導体と酵素の相互作用の解析から阻害剤を分子設計し,それに基づいて,ペプチドmimicを合成しメカニズムの明確な抗ATL薬の開発をめざした.また,本研究に必要なHTLV-1プロテアーゼおよび化学的に安定な誘導体を,効率的固相法を用いて化学合成した.
1.HTLV-1プロテアーゼ及び誘導体は我々が開発した効率的固相合成法およびChemical Ligation法で合成した.また,HTLV-1プロテアーゼ中の2つのシステインをイソステリックなアミノ酸に変換した誘導体を合成した.
2.基質ペプチドとして,p19/p24(Pro-Gln-Val-Leu-Pro-Val-Met-His),p24/p15(Thr-Lys-Val-Leu-Val-Val-Gln-Pro)を合成した.
3.阻害剤.遷移状態誘導体の概念に基づいてHTLV-1プロテアーゼに特徴的な基質の切断部位Leu-Pro(P1-P1')のアミド結合をイソステリックなヒドロキシメチルカルボニル型[CHOH-CO]に変換し,各基質遷移状態誘導体を合成した.
4.阻害活性の測定.合成したHTLV-1プロテアーゼ及び合成基質を用いて酵素活性測定系を確立し,この系を用いて合成阻害剤の阻害活性の測定を行なった.
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[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of HIV protease in hibitors containing allophenylnorstatine as a transition-state mimic." Adv. Exp. Med. Biol.362. 413-423 (1995)
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[Publications] E. T. Baldwin: "Structure of HIV-1 protease with KNI-272: A transition state mimetic inhibitor containing allophenylnorstatine." Adv. Exp. Med. Biol.362. 445-449 (1995)
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[Publications] M. Sugawara: "Absorption of new HIV-1 protease inhibitor, KNI-272, after intraduodenal and intragastric administrations to rats: Effect of solvent." Biopharmaceut. Drug Disp.16. 269-277 (1995)
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[Publications] E. T. Baldwin: "Structure of HIV-1 protease with KNI-272, a tight-binding transition-state analog containing allophenylnorstatine." Structure. 3. 581-590 (1995)
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[Publications] 木曽良明: "ウイルス蛋白プロセッシングの阻害,HIVプロテアーゼインヒビター." Mebio. 12. 78-86 (1995)
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[Publications] Kenichi Akaji: "Efficient synthesis of alamethicin F-30 using a chloro imidazolidium coupling reagent, CIP." Tetrahedron Letters. 36. 9341-9344 (1995)
