1995 Fiscal Year Annual Research Report

天然物を素材とした薬剤耐性克服薬の探索と創製

Research Project

Project/Area Number	07307022
Research Category	Grant-in-Aid for Co-operative Research (A)
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	小林淳一北海道大学, 薬学部, 教授 (90221241)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山村庄亮慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (40076708) 冨士薫京都大学, 化学研究所, 教授 (20027056) 鶴尾隆東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00012667) 岩崎成夫東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326) 糸川秀治東京薬科大学, 薬学部, 教授 (60057304)
Keywords	天然物 / 多剤耐性 / P-糖蛋白質 / 抗腫瘍活性 / チューブリン / 薬剤耐性発現機構 / 耐性克服物質 / 耐性菌
Research Abstract	化学療法は癌の有効な治療法のひとつであるが、ほとんどの抗癌剤が効かなくなる多剤耐性の問題は癌化学療法の大きな障害となっている。一方、耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に代表されるように、感染症の治療に有効な抗菌剤に対して耐性を獲得した病原菌が出現し、大きな社会問題となっている。本研究では、植物、微生物、海洋生物など広範囲の天然物を素材として、MRSAをはじめとする耐性菌に有効な抗菌物質の探索、多剤耐性癌に有効な耐性克服作用をもつ化合物の探索、薬剤耐性克服作用をもつ天然物の化学合成や化学修飾、薬剤耐性発現機構の解明とそれに基づく耐性克服物質の開発を検討した。以下に本年度の研究成果の概要を報告する。 1)薬用植物、海洋動物、微生物の抽出物について、スクリーニングを行った結果、日本産イチイより数種のP-糖蛋白質機能阻害物質を単離し、これらの化合物がアジトピンのP-糖蛋白質への結合を競合的に阻害することを見い出した。2)環状ペプチドRAの全合成ならびに環状ペプチド・アスチン類の化学修飾を行い、抗腫瘍活性の評価を行った。3)ウスチロキシンDの化学変換による活性構造の解析、キュラシンAの部分構造の合成による絶対構造の決定と活性評価、アレナスタチン類のチューブリンへの作用、新規タキソイドのチューブリンへの活性評価を行った。4)薬剤耐性癌細胞に効果を示す物質を微生物代謝産物より単離した。5)耐性の治療においては、新しいキノリン化合物MS-209やシクロスポリン誘導体PSC833、チアパミール誘導体Roll-596D、等が耐性克服に有効であることが見い出された。6)タキサン化合物の13位のエステル部分の種々の光学活性誘導体の一般合成法を開発した。7)抗結核剤であるリファンピシンに対する抗酸菌の耐性機構として、リボシル化という新しい不活性化機構を見い出し、この機構が多くの非結核性の抗酸菌に存在することを証明した。8)ビフェニルエーテルの新しい構築法を開発し、セコアグルコバンコマイシンの合成に成功した。また、合成セコアグルコバンコマイシンが細胞壁モデルのN-Ac-D-Ala-D-Alaを分子認識することを明らかにした。

Research Products

(18 results)

All Other

All Publications (18 results)

[Publications] J.Kobayashi: "Taxuspines E〜H,and J,new taxoids from the Japanese yew Yaxus cuspidata" Tetrahedron. 51. 5971-5978 (1995)
[Publications] X.Wang: "Taxuspines K,L,and M,new taxoids from Japanese yew Taxus cuspidata" Tetrahedron. 52. 2337-2342 (1996)
[Publications] J.Kobayashi: "Taxuspine D,a new taxane diterpene from Taxus cuspidata with potent inhibitory activity against Ca^<2+>-induced depolymerization of microtubules" Experientia. 41. 592-595 (1995)
[Publications] T.Inoue: "Regioselective synthesis of 14-membered biaryl ethers;Total synthesis of RA-VII and deoxubouvardin" Chem.Pharm.Bull.43. 1325-1335 (1995)
[Publications] H.Morita: "Cyclic peptide from higher plants.Part 21.Thionation of the antitumor cyclic pentapeptides astins A,B,and C,from Aster tartaricus." J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 2327-2331 (1995)
[Publications] S.Funayama: "Cytocidal and antimicrobial activities of flavonoids" Natural Medicines. 49. 322-328 (1995)
[Publications] S.Takamatsu: "Lousianins A,B,C,and D:non-steroidal growth inhibitors of testosterone-responsive SC 115 cells" J.Antibiotic.48. 1090-1094 (1995)
[Publications] W.Sato: "Reversal of multidrug resistance by a novel quinoline derivative,NS-209." Cancer Chemother.Pharmacol.35. 271-277 (1995)
[Publications] K.Ohsumi: "N-Alkylated 1,4-dihydropyridines:New agents to overcome multidrug resistance" Chem.Pharm.Bull.43. 818-828 (1995)
[Publications] J.F.Eliason: "Novel dithiane analogues of tiapamil with high activity to overcome multidrug resistance in vitro" Biochem.Pharmacol.50. 187-196 (1995)
[Publications] K.Fuji: "Structure of nine new diterpenoids from Taxus chinensis" Tetrahedron. 51. 10175-10188 (1995)
[Publications] K.Fuji: "Ring opening of optically active cis-disubstituted aziridino alcohols:an enantiodivergent synthesis of functionalized amino alcohol derivatives" Heterocycles. 42. 701- (1996)
[Publications] E.R.Dabbs: "Ribosylation by mycobacterial strains as a new mechanism of rifampicin inactivation" Antimicrob.Agents Chemother.39. 1007-1009 (1995)
[Publications] E.R.Dabbs: "Rifampicin inactivation by Bacillus species" J.Antibiot.48. 815-819 (1995)
[Publications] Y.Tanaka: "Different rifampicin inactivation mechanisms in Nocardia and related taxa" Microbiol.Immunol.40. 1-4 (1995)
[Publications] K.Nakamura: "Synthetic studies on vancomycin:Synthesis of seco-aglucovancomycins" Tetrahedron Lett.36. 8621-8624 (1995)
[Publications] K.Nakamura: "Conformational analysis of aglucovancomycin analogs" Tetrahedron Lett.36. 8625-8628 (1995)
[Publications] K.Nakamura: "Interaction between bacterial cell wall model and aglucovancomycin or its syntheticanalogs" Tetrahedron Lett.36. 8629-8632 (1995)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

天然物を素材とした薬剤耐性克服薬の探索と創製

Principal Investigator

小林 淳一 北海道大学, 薬学部, 教授 (90221241)

Research Products

[Publications] J.Kobayashi: "Taxuspines E〜H,and J,new taxoids from the Japanese yew Yaxus cuspidata" Tetrahedron. 51. 5971-5978 (1995)

[Publications] X.Wang: "Taxuspines K,L,and M,new taxoids from Japanese yew Taxus cuspidata" Tetrahedron. 52. 2337-2342 (1996)

[Publications] J.Kobayashi: "Taxuspine D,a new taxane diterpene from Taxus cuspidata with potent inhibitory activity against Ca^<2+>-induced depolymerization of microtubules" Experientia. 41. 592-595 (1995)

[Publications] T.Inoue: "Regioselective synthesis of 14-membered biaryl ethers;Total synthesis of RA-VII and deoxubouvardin" Chem.Pharm.Bull.43. 1325-1335 (1995)

[Publications] H.Morita: "Cyclic peptide from higher plants.Part 21.Thionation of the antitumor cyclic pentapeptides astins A,B,and C,from Aster tartaricus." J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 2327-2331 (1995)

[Publications] S.Funayama: "Cytocidal and antimicrobial activities of flavonoids" Natural Medicines. 49. 322-328 (1995)

[Publications] S.Takamatsu: "Lousianins A,B,C,and D:non-steroidal growth inhibitors of testosterone-responsive SC 115 cells" J.Antibiotic.48. 1090-1094 (1995)

[Publications] W.Sato: "Reversal of multidrug resistance by a novel quinoline derivative,NS-209." Cancer Chemother.Pharmacol.35. 271-277 (1995)

[Publications] K.Ohsumi: "N-Alkylated 1,4-dihydropyridines:New agents to overcome multidrug resistance" Chem.Pharm.Bull.43. 818-828 (1995)

[Publications] J.F.Eliason: "Novel dithiane analogues of tiapamil with high activity to overcome multidrug resistance in vitro" Biochem.Pharmacol.50. 187-196 (1995)

[Publications] K.Fuji: "Structure of nine new diterpenoids from Taxus chinensis" Tetrahedron. 51. 10175-10188 (1995)

[Publications] K.Fuji: "Ring opening of optically active cis-disubstituted aziridino alcohols:an enantiodivergent synthesis of functionalized amino alcohol derivatives" Heterocycles. 42. 701- (1996)

[Publications] E.R.Dabbs: "Ribosylation by mycobacterial strains as a new mechanism of rifampicin inactivation" Antimicrob.Agents Chemother.39. 1007-1009 (1995)

[Publications] E.R.Dabbs: "Rifampicin inactivation by Bacillus species" J.Antibiot.48. 815-819 (1995)

[Publications] Y.Tanaka: "Different rifampicin inactivation mechanisms in Nocardia and related taxa" Microbiol.Immunol.40. 1-4 (1995)

[Publications] K.Nakamura: "Synthetic studies on vancomycin:Synthesis of seco-aglucovancomycins" Tetrahedron Lett.36. 8621-8624 (1995)

[Publications] K.Nakamura: "Conformational analysis of aglucovancomycin analogs" Tetrahedron Lett.36. 8625-8628 (1995)

[Publications] K.Nakamura: "Interaction between bacterial cell wall model and aglucovancomycin or its syntheticanalogs" Tetrahedron Lett.36. 8629-8632 (1995)

小林淳一北海道大学, 薬学部, 教授 (90221241)