1996 Fiscal Year Annual Research Report
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07308067
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
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| Keywords | HIVプロテアーゼ阻害剤 / 酵素阻害剤複合体 / 基質遷移状態誘導体 / ペプチド合成 / コンフォメーション解析 / X線結晶構造解析 / 薬剤耐性ウイルス / 抗エイズ薬 |
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| Research Abstract |
我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性部位に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として有望であると米国National Cancer Institute所長も強い興味を示し既に共同研究を開始している.
そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した理論的分子設計をおこなった.本研究により得られた成果は,耐性ウイルスに対する戦略としておおいに期待される.この様にして得られた化合物は現在人類の最緊急課題である副作用と耐性を克服する抗エイズ薬として有望である.
平成8年度は,酵素と阻害剤の相互作用解析に基づいて,抗エイズ薬を分子設計し合成を行い抗ウイルス作用の測定を行った.これらの相互作用に関与する構造の必須部分を解析し,耐性,副作用のない抗エイズ薬をめざした.
1.遷移状態誘導体の概念に基づいてレトロウイルスに特徴的な基質の切断部位Phe-ProおよびTyr-Pro(P1-P1')のアミド結合をイソステリックな還元型,ヒドロキシエチレン型,ジヒドロキシエチレン型等に変換し,各基質遷移状態誘導体を合成した.KNI-272よりさらに小さいジペプチド誘導体が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を持つことを見いだした.
2.X線結晶構造解析,NMR,分子モデリングにより,コンフォメーション解析および酵素と基質複合体の構造解析を行い,相互作用に水分子が重要な役割をはたすこと,高活性阻害剤のコンフォメーションが制約されていることを見いだした.
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[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of substrate-based peptidomimetic HIV protease inhibitors containing the hydroxymethylcarbonyl isostere." Biopolymers. 40・2. 235-244 (1996)
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[Publications] 木曽良明: "AIDS治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬-変異ウイルスと人類の共生は可能か-." 医学のあゆみ. 177・13. 962-968 (1996)
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[Publications] Yun-Xing Wang: "Solution NMR Evidence That the HIV-1 Protease Catalytic Aspartyl Groups Have Different Ionization States in the Complex Formed with the Asymmetric Drug KNI-272." Biochemistry. 35・31. 9945-9950 (1996)
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[Publications] Yasushi Ohno: "Solution conformations of KNI-272,a tripeptide HIV protease inhibitor designed on the basis of substrate transition state : Determined by NMR spectroscopy and simulated annealing calculations." Bioorg.Med.Chem.4・9. 1565-1572 (1996)
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[Publications] Yun-Xing Wang: "Bound water molecules at the interface between the HIV-1 protease and a potent inhibitor,KNI-272,determined by NMR." J.Am.Chem.Soc.118・49. 12287-12290 (1996)
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[Publications] A.Kiriyama: "Binding characteristics of KNI-272 to plasma proteins,a new potent tripeptide HIV protease inhibitor." Biopharmaceut.Drug Disp.17・9. 739-751 (1996)
