心不全・心肥大などへのエンドセリンの関与の解明とそれに基づいた新しい治療法の開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07407019
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (A)
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 杉下 靖郎 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (90010131)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 粕谷 善俊 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70221877) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660) ; 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• Keywords: エンドセリン / 心肥大 / 心不全 / エンドセリン受容体遮断薬

Research Abstract

血管内皮細胞が産生する強力な血管収縮作用を有するエンドセリン(ET)-1は、心筋細胞でも産生されることが判明している。心臓においてET-1は、強力な心筋肥大促進作用や陽性変時・変力作用を有し、またET-1は心筋細胞に傷害を引き起こす作用も有することが報告されている。本研究にて、ラットの疾患モデルを用いて、心不全・心肥大における内因性ET-1の病態生理的役割について検討した。肥大心モデルの作成のため、ラットに腹部大動脈狭窄(Aortic Banding)の手術を行った(AB群)。また慢性心不全(Chronic Heart Failure)モデルの作成のため、ラットに冠動脈結紮の手術を行い心筋梗塞を作成した(CHF群)。また対照として、それぞれの群に対するSham手術を行った。AB群の左室においてET-1mRNAの発現は、手術後8時間から7日間にわたって、対照群よりも著明に増大していた。左室ET-1レベルも同様の変化であった。ET受容体遮断薬であるBQ-123の1週間持続投与は、AB群の左室肥大を著明に改善した。一方、心不全期(手術後3週)のラットの左室にて、ET-1mRNAの発現は対照群よりも著明に増大していた。左室ET-1レベル(ペプチドレベル)も著明に増大していた。CHF群に対するBQ-123の3カ月の持続投与は、CHF群の死亡率を著明に改善させた。さらに生存したラットにて、左心機能や肺高血圧の改善がみられた。以上より内因性ET-1は、心肥大の進展や心不全の悪化に関与しており、ET受容体遮断薬はこれらの病態を改善させる新しい治療薬になりうることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Sakai S et. al.: "Endogenous endothelin-1 participates in the maintenance of cardiac function in rats with congestive heart failure ; Marked increase in endothelin-1 production in the failing heart." Circulation. (印刷中).
• [Publications] Miyauchi T et al.: "Increased endothelin-1 binding sites in the cardiac memranes in rats with chronic heart failure." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S448-S451 (1995)
• [Publications] Ishikawa S et.al.: "Elevated levels of plasma endothelin-1 in young patients with pulmonary hypertension caused by congenital heart disease are decreased after successful surgical repair." Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 110. 271-273 (1995)
• [Publications] Ishikawa S et. al.: "Influence of pulmonary blood pressure and flow on endothelin-1 production in humans." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S429-S433 (1995)
• [Publications] Sakai S et. al.: "Altered Production of endothelin-1 in the hypertrophied rat heart." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S452-S455 (1995)
• [Publications] Ishikawa S et.al.: "Plasma endothelin-1 levels after exerise in patients with congenital heart disease." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S491-S493 (1995)