アポトーシス誘導遺伝子による悪性グリオーマ細胞に対するワクチン療法の開発

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07407038
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 浅井 昭雄 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (50231858)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 口野 嘉幸 国立がんセンター研究所, 生物物理部, 部長 ; 桐野 高明 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (90126045) ; 松野 彰 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (00242058) ; 斎藤 延人 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60262002) ; 藤巻 高光 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80251255)
• Keywords: アポトーシス / グリオーマ / カルシニューリン / プロテアソーム

Research Abstract

当初の研究計画にしたがってmyc遺伝子をグリオーマ細胞で高発現させる系にdifferential display PCR法を適用し、アポトーシスの過程で発現が変動する複数の遺伝子をクローニングした。このうちcalmodulinに着目し、悪性グリオーマ細胞のアポトーシスならびに免疫原性の賦活化にはcalciumを介したシグナル伝達系が関与しているとの仮説を立て、それを検証し、さらにその結果を糸口としてグリオーマに特異的な腫瘍抗原を同定することあるいはワクチン療法を開発することを最終目標とした。本研究期間中に最終目標までは到底至らなかったが、アポトーシスに関する以下のことが明らかになった。(1)これまでの報告の追試になるがcalcineurinの発現は脳あるいは神経系の細胞で高いこと(2)calcineurin の発現を高進させるとプロテアソームの活性が低下すること(3)種々の細胞でプロテアソームの活性を低下させるとアポトーシスが誘導されること(4)その結果としてcalcineurinの発現あるいは活性の高い細胞ではアポトーシスをおこしやすいことである。(2)〜(4)の結果はグリオーマ細胞等神経系の細胞に限らず種々の細胞に普遍的な現象と考えられるが、例えば海馬CAl細胞ではcalcineurinの発現が高いことがわかっているがこの海馬CAl細胞の一過性虚血による選択的な遅発性細胞死などはこれで説明できるかもしれない。グリオーマ細胞に特異的な腫瘍抗原の賦活化などはこのプロテアソームの機能に関与した現象である可能性が高く、今後解明していく予定である。

Research Products

• [Publications] Asai A, et al.: "s-Mvc acts as a transcriptional activator and its sequence-specific DNA binding is required for induction of programmed cell death in glioma cells." Cell Death Differ. 2. 123-131 (1995)
• [Publications] Asai A, et al.: "Abundant expression of translation initiation factor EIF-4E in post-meiotic germ cells of the rat testis." Lab Invest. 72. 890-898 (1995)
• [Publications] 浅井昭雄: "グリオーマ細胞におけるアポトーシスと免疫原性変化の誘導" 脳神経外科. 23. 7-15 (1995)
• [Publications] Asai A, et al.: "Pim-kinase stimulates c-Myc-mediated death signaling upstream of capase-3 (CPP32)-like protease activation." Oncogene. 15. 1471-1480 (1997)
• [Publications] Asai A, et al.: "A functional role for death protease in s-Myc-and c-Myc-mediated apoptosis." Mol Cell Biol. 17. 6736-6745 (1997)
• [Publications] Asai A, et al.: "Caspase-dependent apoptosis of COS-7 cells induced by Bax overexpression:differential effects of Bcl-2 and Bcl-xL on Bax-induced caspase activation" Oncogene. 15. 1471-1480 (1997)