1996 Fiscal Year Annual Research Report
放射線還元によって5-フルオロウラシルを遊離するプロドラッグの活性化機構
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07455339
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北川 敏一 京都大学, 工学研究科, 講師 (20183791)
藤田 慎一 大阪府立大学, 先端科学研究所, 助教授 (60100210)
竹内 賢一 京都大学, 工学研究科, 教授 (50026358)
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| Keywords | 放射線活性化プロドラッグ / 放射線還元 / 5-フルオロウラシル / N(1)-C(5)結合二量体 / 電解合成 / 2-オキソ化合物 / π^*-σ^*軌道重なり / パルスラジオリシス |
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| Research Abstract |
α位にカルボニル基をもつ各種1-(5FU)置換化合物について、放射線還元を経る活性化機構、ならびに5-フルオロウラシル(5FU)脱離反応の選択性および反応速度に及ぼす構造因子を調べ、下記の成果を得た。
(1)平成7年度に合成した新規化合物を対象として、パルスラジオリシス法を用いてラジカル中間体の動的挙動を速度論的に研究し、従来の5FUホモ二量体およびヘテロ二量体の結果と併せて放射線活性化機構を考察した。
(2)5FUを脱離基とする2-オキソ化合物を系統的に合成して、放射線還元過程を含むS_<RN>^1機構による求核置換反応を調べ、5FU脱離に至る活性化機構との関連を明らかにした。
(3)1-(5FU)置換化合物のX線結晶構造解析を行い、カルボニル基の反結合性π^*軌道とC-N結合のσ^*軌道との重なりの度合いを評価することにより、一電子還元電位ならびに一電子還元を経る5FU脱離反応活性に及ぼす構造因子を明らかにした。
(4)N(1)-C(5)結合5FU二量体の構造論的知見に基づいて合成した4-置換シクロヘキサノン構造をもつ5FU遊離性-2オキソ化合物では、シス形とトランス形でカルボニル基における反結合性π^*軌道とC-N結合のσ^*軌道との重なりが大きく異なる結果、5FUの脱離反応性が顕著に変化するという実験事実を得た。
(5)各種1-(5FU)置換化合物の放射線活性化における構造-活性相関を定量化するとともに、一電子還元を経る5FU脱離反応を理論有機化学的に解析し、高活性プロドラッグ合成のための分子設計指針を得た。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] 戴偉民: "Synthesis of cis-Enediynes from 1,5-Diynes by Rearrangement of an Allylic Double Bond" Angewandte Chemie International Edition in English. 35・7. 779-781 (1996)
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[Publications] 戴偉民: "DNA Cleavage of Novel Propargylic Sulfones. Enhancement of Potency via Intercalating Interaction" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6・10. 1093-1098 (1996)
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[Publications] 岡崎隆男: "Solvolysis of [3-13C]-3,4-Dimethyl-4-homoadamantyl p-Nitrobenzoate. Comparison of the Barriers to the Wagner-Meerwein Rearrangement of the Secondary and Tertiary 4-Homoadamantyl Cations" Tetrahedron Letters. 37. 1035-1038 (1996)
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[Publications] 徳永和彦: "Solvolysis of 2-Thioxo Bridgehead Compounds as Compared with their 2-Oxo Homologs : Evidence for Maked p-Conjugation in 2-Thioxo Carbocation" Tetrahedron Letters. 37. 2241-2244 (1996)
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[Publications] 岡崎隆男: "Generation and Reactions of 2-(1-Adamantyl) adamantene Rearrangement to 3-(1-Adamantyl)-4-protoadamantylidene" Bulletin of the Chemical Society Japan. 69. 2053-2062 (1996)
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[Publications] 北川敏一: "Self-Initiated Autoxidation of a Sterically Crowded Cycloheptatriene Derivative via Norcaradienyloxyl Radicals" Journal of Organic Chemistry. (印刷中).
