心筋の虚血再潅流障害におけるNOの役割に関する研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457019
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 安孫子 保 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90041821)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原 明義 旭川医科大学, 医学部, 助手 (90164988) ; 橋爪 裕子 旭川医科大学, 医学部, 助教授 (00154021)
• Keywords: 虚血-再潅流障害 / 活性酸素 / 心筋保護 / dilazep / K-7259 / NO / ラット / 摘出心臓

Research Abstract

虚決-再潅流障害の第一歩は心筋に活性酸素が生じることであるといわれている。そこで、まず活性酸素の一種である過酸化水素を潅流心臓に投与し、虚血・再潅流障害と同様の障害がおこることを確認した。さらに、活性酸素による障害が、虚血・再潅流障害を軽減するdilazep(1μM)やK-7259(1μM)によって軽減されることを、ラット潅流心臓において明らかにした。ところで近年、内因性の酸化窒素(NO)が活性酸素による組織障害を抑制することが報告されてきている。したがって、活性酸素に対するdilazepやK-7259の心筋保護作用のメカニズムに、NOが関与しているかもしれない。そこで本研究では、dilazepやK-7259が潅流心臓においてNO産生を促進するか否かを検討した。
雄性Sprague-Dawleyラット(9〜10週令)から摘出した心臓を、95%O2で平衡にしたKrebs-Henseleit bicarbonate液を用いてLangendorff式に潅流した。定流量潅流(10ml/min)下に、電気刺激により心拍数を一定(300beats/min)にした。約20分潅流した後、dilazep(1μM)またはK-7259(1μM)の投与を開始した。dilazepとK-7259の投与は18分間行い、その間左心室内圧と冠潅流圧を連続的に測定した。また、薬物投与前、薬物投与5、10および18分後における冠静脈排出液中のNitrite(NO_2)およびNitrate(NO_3)総量を、Sivers NO analyzer(Model 270B)を用いて測定した。
対照群(薬物非投与群)では、NO_<>+NO_3総量、および冠潅流圧に経時的変化は認められなかった。また、dilazep投与群とK-7259投与群においても、冠流出液中のNO_<>+NO_3総量、および冠潅流圧に経時的変化は認められなかった。これらの事から、活性酸素に対するdilazepやK-7259の心筋保護作用のメカニズムに、NOが関与する可能性は少ないことが示唆された。

Research Products

• [Publications] A.Hara & Y.Abiko: "Protective effects of dilazep and its novel derivative,K-7259,on mechical and metabolic derangements induced by hydrogen peroxide in the isolated perfused rat heart" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 277. 565-571 (1996)
• [Publications] K.Chiba,H.Hashizume,S.-I.Inagaki & Y.Abiko: "Dilazep inhibits binding of batrachotoxin to sodium channels in canine sarcolemmal vesicles" Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 330. 138-150 (1996)
• [Publications] M.Chen,H.Hashizume & Y.Abiko: "Effects of B-adrenoceptor antagonists on Ca^<2+>-overload induced by lysophosphatidylcholine in rat isolated cardiomyocytes" British Journal of Pharmacology. 118. 865-870 (1996)
• [Publications] K.Magishi,J.Kimura,Y.Kubo & Y.Abiko: "Exogenous lysophosphatidylcholine increases non-selective cation current in guinea-pig ventricular myocytes" Pflugers Archives-European Journal of Physiology. 432. 345-350 (1996)
• [Publications] A.Hara.H.Hashizume & Y.Abiko: "Dilazep and its derivative,K-7259,attenuate mechanical derangement induced by palmitoyl-L-carnitine in the isolated,perfused rat heart" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 279. 32-38 (1996)
• [Publications] H.Hashizume & Y.Abiko: "Dilazep and d-propranolol attenuate calcium overload induced by lysophosphatidylcholine in cardiac myocytes" Experimental and Clinical Cardiology. 1. 45-48 (1996)
• [Publications] 戸田昇,安孫子保(編集、著者): "循環系治療薬の作用メカニズム" 南江堂,東京(印刷中),
• [Publications] M.Karmazyn(Editor) A.Hara & Y.Abiko(分担者): "Myocardial Ischemia : Mechanisms,Reperfusion,Protection" Bikhauser Verlag,Basel-Boston-Berlin, 12.515 (1996)