細胞膜コレステロール含量低下または上昇に伴う血管細胞のNO産生能等の機能変化

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457035
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 室田 誠逸 東京医科歯科大学, 歯学研究科, 教授 (50072989)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森田 育男 東京医科歯科大学, 歯学研究科, 助教授 (60100129)
• Keywords: 血管内皮細胞 / LDL-コレステロール / HLGCoA還元酵素 / シンバスタチン / 細胞膜流動性 / EPA

Research Abstract

日本人の食生活、生活環境の欧米化に伴い、心筋梗塞をはじめとする動脈硬化性疾患が多発している。その危険因子の一つにLDLコレステロールがあげられる。この血清LDL-コレステロールを低下させる試みがなされていたが、最近になりその目的を果たすと考えられるHMGCoA還元酵素阻害剤が開発された。当研究室におけるこれまでの研究により、代表的HMGCoA還元酵素阻害剤であるシンバスタチンには、血清コレステロール低下作用のみならず血管内皮細胞の細胞膜コレステロール含量を低下させる作用のあることが判明した。シンバスタチンで前処理した培養血管内皮細胞では,MobilityとRecoveryの双方が有意に上昇していることがわかった。上昇率はMobilityで約2倍、Recoveryは1.5倍であった。ついで、シンバスタチン処理によって膜流動性の上昇した培養血管内皮細胞の増殖能について検討したところ対照の約半分に増殖能が低下していることが判明した。この現象は血管内皮細胞に限らず、血管中膜平滑筋細胞においても同様に増殖能の低下が見られた。しかし逆にその遊走能は有意に増加していた(J.Atheroscr.Throvb.,1998)。さらに、小脳顆粒神経細胞においては、シンバスタチン処理によって神経突起の伸長ならびに、NO産生の増強が観察され、細胞膜コレステロール含量の変化が、細胞の機能に大きな影響を与えることが判明した(Neurosci.Letters,1996,1998)。同様に細胞膜流動性に影響を与えると考えられているEPAについても検討したところ、EPA前処理血管内皮細胞は、VEGFの受容体、すなわちKDR/FLK-1のダウンレギュレーションが起こり、血管新生能が極端に低下することが判明した(J.Cell.Physiol.,1998)。

Research Products

• [Publications] I.MORITA, I.SATO, L.MA and S.MUROTA: "Enhancement of membrane fluidity in choresterole-poor endothelial cells pre-treated with simvastatin." ENDOTEHLIUM. 5. 107-113 (1997)
• [Publications] H.KAMEDA, I.MORITA, M.HANDA, J.KABURAKI, T.YOSHIDA, T.MIMORI,S.MUROTA and Y.IKEDA: "Re-expression of functional P-selectin molecules on the endothelis cell surface by repeated stimulation with thrombin." BRL.J.HAEMATOL.97. 348-355 (1997)
• [Publications] IWAMOTO, I.MORITA, M.FUKUDA, MUROTA, S.ANDO and Y.OHNO-IWASHITA: "A biotinylated perfrigolysin O derivative:A new probe for detectic of cell surface choresterol." BIOCHIM.BIOPHYS.ACTA.1327. 222-230 (1997)
• [Publications] M.SHITASHIGE, I.MORITA and S.MUROTA: "Different sustance utilization between prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and -2 in NIH3T3 fibroblasts." BIOCHIM.BIOPHYS.ACTA.1389. 57-66 (1998)
• [Publications] I.SATO, L.MA, M.IKEDA, I.MORITA and S.MUROTA: "Simvastatin,a potent HMG-CoA reductase inhibitor,inhibits the proliferation of human and bovine endothelial cells in vitro." J.ATHROSCR.THROMB.(in press).
• [Publications] S.YANG, I.MORITA and S.MUROTA: "Eicosapentaenoic acid attenuates vascular endothelial growth factor-induced proliferation via inhibiting FLK-1 receptor expression in bovine carotid artery endothelial cells." J.CELL.PHYSIOL.(in press).
• [Publications] I.MORITA, M.SHINDLER, D.DEWITT, S.MUROTA, W.SMITH: "Eicosanoids and other bioactive lipids in cancer,inflammation andradiationinjury3" A novel method for prostaglandin endoperoxide H synthase activity in individual intact cells., 521-524 (1997)
• [Publications] MUROTA, M.ONODERA, S.YANG, Y.CHANG, SATO-SUZUKI, T.KANAYASU-TOYODA: "Eicosanoids and vascular endothelial cell functions." Proceedings of 4th international congress on Essential Fatty Acids and Eicosanoids(in press),