1997 Fiscal Year Annual Research Report
DNA損傷応答遺伝子による遺伝毒性評価の開発と応用
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07457099
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| Research Institution | KANSAI MEDICAL UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
徳永 力雄 関西医科大学, 医学部, 教授 (40121959)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園藤 陽子 関西医科大学, 医学部, 講師 (50193438)
河野 比良夫 関西医科大学, 医学部, 講師 (30148522)
竹谷 茂 関西医科大学, 医学部, 助教授 (20121949)
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| Keywords | DNA損傷 / DNA損傷応答遺伝子 / 発癌物質 / DNA付加物 / 癌遺伝子 |
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| Research Abstract |
化学化合物への暴露による遺伝毒性の発現は、DNA損傷とその修復時のエラーに起因すると考えられる。本年度は、哺乳動物細胞におけるDNA損傷応答遺伝子(gadd54,152等)の種々の化学物質による発現誘導をヒト培養細胞を用いて行った結果、DNA付加物を形成する能力のある物質(4-nitroquinoline oxide,aflatoxin)によってgadd54やgadd152の著しい誘導がみとめられたが、応答機構が複雑であるため現在に至るまでに簡略化したモデルを作成するまでには明らかにすることができなかった。
ヒトのストレス応答遺伝子であるHeme Oxygenaso-1(HO-1)の発現機構について発癌物質であるヒ素およびカドミウムの細胞内シグナル伝達と誘導調節因子の関係をあきらかにするために、チロシンりん酸化の阻害剤で細胞を処理した結果、化合物には関係なく阻害剤によつてHO-1の誘導抑制が認められ、またMAPキナーゼ阻外剤であるPD98059でも同様に抑制された。一方、癌遺伝子産物であるc-fosもヒ素やカドミウムによって誘導され、同様にPD98059によって抑制された。また、これらの処理によってMAPキナーゼ群のひとつであるERK1/2の活性化が認められた。従って、ふたつの遺伝子発現のシグナルハMAPキナーゼカスケードを通過するが、HO-1の発現のみにチロシンリン酸化の細胞情報伝達のルートが関与することが示唆された。今後、細胞癌化におよぶ細胞情報伝達の機構を明らかにするために、c-fosとHO-1の誘導へのシグナル伝達の機構についてMAKキナーゼや調節因子NRF-1/2のdominant negaiveを用いて検討を加えていきたい。
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[Publications] Nakagawa, et al.: "Aquisifion of cell adhesion and induction of Focal adhesion lcinese of human colon caurer eolo201" Oiffereuti at ion. (in press). (1998)
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[Publications] Ishihara, et al.: "Molewlar cloring,sefueucing and expression of cDNA encoding luman trehalase" Gene. 202. 69-74 (1997)
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[Publications] Tanabe, et al.: "Involvement of Trauscriptional factor GATA-1 in the vegu.latwn of the expression of coproporphyrinogen exidase・・" Biochem.Biophys.Res.Commun.233. 729-736 (1997)
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[Publications] Furukawa, et al.: "Requlation of the ferrochelatase gene expression duing differentiation of mouse erythroleulccwiacells" Biochem.Mol.Biol.Intl.41. 1161-1170 (1997)
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[Publications] Koshiji, et al.: "Mechanisms underlying apotosis induced by combi nation of s-fluorouracil and interferon γ" Biochem.Biophys.Res.Commun. 240. 376-381 (1997)
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[Publications] Taketani & Endo: "Lead.Poisoning in Clinical Studies in Meclical Biochemistry" Oxford university Press, Glew & Ninomiya eds, 237-246 (1997)
