ヒト全身性エリテマトーデスの原因遺伝子の同定とその機能

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457128
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 坂根 剛 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40127519)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 敏治 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助手 (70247401) ; 鈴木 登 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助教授 (40235982)
• Keywords: ループス腎炎 / 陽性荷電 / 抗DNA抗体 / 胚細胞型免疫グロブリン遺伝子 / 遺伝子診断 / receptor editing / 自己抗体

Research Abstract

ヒトループス腎炎では陽性荷電抗DNA抗体が病態形成に重要な役割を果たしている。本年度はヒト全身性エリテマトーデスを規定する原因遺伝子の同定を目的として陽性荷電抗DNA抗体産生を遺伝子レベルで解析した。まずループス腎炎患者陽性荷電抗DNA抗体の胚細胞型遺伝子の遺伝子クローニングを行い、非腎症型SLE患者および正常者と比較した。ループス腎炎で発症した患者“S"好中球DNAを用いてコスミドライブラリーを作製し、胚細胞型の陽性荷電抗DNA抗体軽鎖遺伝子(SG3)を含む約40kBpのコスミドクローンを同定した。このSG3領域をサブクローニング後遺伝子配列を決定した(約3kBp)。さらにその配列に基づいてPCR法を行い、ループス腎炎患者と非腎症型SLE患者ではSG3遺伝子の構造が異なっていることを明らかにした。非腎症型SLE患者ではSG3遺伝子がnonproductiveであり、ループス腎炎患者ではSG3遺伝子はproductiveだった。臨床的にはSG3遺伝子をPCR法で解析することで、ある患者が将来重症腎症を発症するかどうか遺伝子診断できる可能性がある。さらに正常者とループス腎炎患者ではSG3遺伝子の構造に差異は認められるものの機能的には大差のないことが明らかになった。そこで遺伝子の構造以外の要因として自己抗体産生に重要な働きをする、receptor editingの機序の不調がループス腎炎患者に存在するのか現在検討している。receptor editingは自己抗体トランスジェニックマウスを用いた解析から明らかになった自己抗体産生を抑制する新しい機序の一つで、自己抗体産生B細胞の軽鎖遺伝子が自己反応性を持たない軽鎖遺伝子に置き換えられ自己反応性を失う機序である。研究代表者らの予備成績でも、正常者B細胞ではこの機序が正常に働くが、ループス腎炎患者B細胞ではreceptor editingの機序に異常が存在することが明らかになった。

Research Products

• [Publications] Takeno, M.: "Excessive function of peripheral blood neutrophils from patients with Behcet's disease and from HLA-B51 transgenic mice." Arthritis Rheum.38. 426-433 (1995)
• [Publications] Suzuki, T.: "Low serum levels of dehydroepiandrosterone may cause deficient IL-2 production by lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus(SLE)." Clin. Exp. Immunol.99. 251-255 (1995)
• [Publications] Nakajima, T.: "Induction of differentiation into monocyte/macrophage cell lineage of a human eosinophilic leukemia cell line, EoL-1 by simultaneous stimulation with....." Brit. J. Hematol.89. 258-265 (1995)
• [Publications] Narikawa, S.: "Streptococcus or alis previously identified as uncommon ‘Streptococcus sanguis' in Behcet's disease." Archieves of Oral Biology. 40. 685-690 (1995)
• [Publications] 檜垣 恵: "滑膜細胞をめぐる病態形成機構:滑膜細胞の転写因子発現調節機構" 臨床免疫. 27. 182-188 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "血液病と自己免疫:自己免疫の最近の考え方" 日常診療と血液. 5. 303-313 (1995)
• [Publications] 山下 直美: "Behcet病" 医学のあゆみ. 別冊免疫疾患. 383-387 (1995)
• [Publications] 菊川 忠裕: "マウスII型コラーゲン関節炎抑制に対するTJ114の作用機序" 炎症. 15. 129-133 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "免疫抑制剤によるベーチェット病の治療" 日本医事新報. 3701. 185 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "膠原病の難治性病態:神経Behcet病の臨床像と病態" 医学のあゆみ. 173. 47-52 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "診療の秘訣 アレルギー炎症性疾患としての気管支喘息の治療" モダンフィジシャン. 15. 513- (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "膠原病の診かたと新しい治療:免疫からみた膠原病" 臨床と研究. 72. 798-803 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "臨床医のためのインフォームド・コンセント:ベーチェット病" Modern Physician. 15. 721-725 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "ガンマグロブリンと血液病:自己免疫疾患にガンマブロブリンがなぜ効くのか" 日常診療と血液. 5. 1145-1150 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "ベーチェット病を中心とする難治性ぶどう膜炎に対するFK506第II相試験成績" リウマチ. 35. 802-813 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "第6版内科学" 朝倉書店, 4 (1995)
• [Publications] 兼岡 秀俊: "免疫学ハイライト 分子レベルの自己免疫疾患" 中外医学社, 26 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "最新内科学大系 第74巻関節疾患" 中山書店, 12 (1995)
• [Publications] 兼岡 秀俊: "臨床検査ガイド'95" 文光堂, 5 (1995)
• [Publications] 坂根 剛: "イア-ノート 内科・外科等編 1996" MEDIC MEDIA, 13 (1995)