1996 Fiscal Year Annual Research Report
suicide遺伝子導入による肝癌に対する遺伝子治療の確立
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07457141
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
栗山 茂樹 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50244710)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富永 謙太郎 奈良県立医科大学, 医学部, 医員
増井 一弘 奈良県立医科大学, 医学部, 助手
吉川 正英 奈良県立医科大学, 医学部, 助手 (50230701)
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| Keywords | 遺伝子治療 / 肝癌 / suicide遺伝子 / レトロウイルス / アデノウイルス / アルブミン遺伝子 / チミジンキナーゼ / シトシンデアミナーゼ |
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| Research Abstract |
我々はずでに、アルブミン遺伝子プロモーターの制御下にlacZ遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを用いれは、in vitroおよびin vivoにおいて、肝癌細胞に特異的なlacZ遺伝子発現を誘導し得ることを報告している。本年度の研究において、さらに以下のごとき結果を得た。
1)単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ(HSV-tk)遺伝子を導入発現させた癌細胞は、アシクロビルよりもガンシクロビルにより高い感受性を示す。さらに、HSV-tk遺伝子導入癌細胞は、アシクロビルよりもガンシクロビル存在下において、より強力なbystander effectを誘導し得る。
2)アルブミン遺伝子プロモーターの制御下にHSV-tk遺伝子を組み込んだレトロウイルスを種々の細胞株に感染させると、肝癌細胞株のみがガンシクロビルに感受性を示す。さらに肝癌細胞のわずか10%がHSV-tk遺伝子を発現すれば、肝癌の発育はガンシクロビル投与により完全に抑制され、これらの動物は親株肝癌に対する腫瘍免疫を獲得する。
3)アルブミン遺伝子プロモーターは、SV40プロモーターよりも、肝癌細胞における外来遺伝子発現をより協力に誘導し得る。
4)アルブミン遺伝子プロモーターの制御下に腫瘍壊死因子遺伝子を組み込んだレトロウイルスを感染させた肝癌細胞は、マウスに接種しても腫瘍形成能を喪失しており、さらに、これらのマウスは、親株肝癌に対する腫瘍免疫を獲得している。
5)親株肝癌細胞をマウスに接種し、皮下肝癌が形成された後に、腫瘍壊死因子遺伝子を組み込んだレトロウイルス、あるいはレトロウイルスの産生細胞を腫瘍内に直接投与し、in vivoにおいて腫瘍壊死因子遺伝子を導入すると、皮下肝癌の完全消失を誘導し得る。
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[Publications] Shigeki Kuriyama: "Tissue-specific expression of HSV-tk gene can induce efficient antitumor effect and protective immunity to wide-type hepatocellular carcinoma" International Journal of Cancer. (印刷中). (1997)
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[Publications] Shigeki Kuriyama: "Evaluation of prodrugs ability to induce effective ablation of cells transduced with viral thymidine kinase gene" Anticancer Research. 16. 2623-2628 (1996)
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[Publications] Guangwen Cao: "Construction of retroviral vectors to induce strong hepatoma cell-specific expression of cytokine genes" Journal of Gastroenterology and Hepatology. 11. 1053-1061 (1996)
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[Publications] Guangwen Cao: "Complete regression of established murine hepatocellular carcinoma by in vivo tumor necrosis factor α gene transfer" Gastroenterology. 112. 501-510 (1997)
