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1995 Fiscal Year Annual Research Report

圧負荷による心肥大の細胞内情報伝達経路及び心筋細胞に特異的な成長因子の同定と解析

Research Project

Project/Area Number 07457163
Research Category

Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

山崎 力  東京大学, 保健管理センター, 講師 (60251245)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 水野 健彦  東京大学, 医学部(病), 医員
塩島 一朗  東京大学, 医学部(病), 医員
小室 一成  東京大学, 医学部(病), 助手 (30260483)
矢崎 義雄  東京大学, 医学部(病), 教授 (20101090)
Keywordsノルアドレナリン / MAPキナーゼ / Raf-1キナーゼ / 心筋細胞 / α1受容体 / β受容体
Research Abstract

強力な心肥大作用のあるノルアドレナリン(NA)は,心筋細胞のα1及びβ受容体に結合後,それぞれPKC,PKAを活性化し心肥大を惹起すると考えられるが,その詳細は不明である。また,心筋細胞以外の細胞では,活性化したPKAは,PKCとは逆に,Raf-1キナーゼ(Raf-1)/MAPキナーゼ(MAPK)カスケードを制御し,細胞の増殖分化を抑制する。このことは,心筋細胞独自の細胞内情報伝達経路を示唆している。そこで,心筋細胞におけるNAの細胞内情報伝達経路を解析し,その特異性を明らかにした。ラット新生仔培養心筋細胞にNA刺激を加え,Raf-1,MAPK活性を解析した。また,実際の心肥大の指標としてフェニルアラニンの取り込みを解析した。さらにα1及びβ受容体の阻害薬プラゾシン,プロプラノロールで前処置後NA刺激を行い,同様に解析した。その結果,Raf-1,MAPKが,それぞれNA刺激2分,8分をピークに一過性に活性化し,24時間後のフェニルアラニンの取り込みも1.95倍に上昇した。さらに,受容体阻害薬による前処置実験から,NAはα1及びβ受容体の両者を介して心肥大のシグナルを伝達し,NAのα1またはβ受容体単独刺激では,NAによる心肥大シグナル全体の26〜46%,25〜37%に過ぎなかった。また,α1及びβ受容体の特異的刺激薬フェニレフリン,イソプロテレノール刺激でMAPK活性がそれぞれ約3.5倍,3.0倍,両者の併用で約9.0倍に上昇した。以上より,NAによる心筋細胞肥大の情報伝達経路にはα1及びβ受容体の両者が関係し,そのいずれもRaf-1/MAPKカスケードを活性化させ,さらに,両受容体を介したシグナルが相乗的に作用して肥大を引き起こすことが判明した。このことは,複数の情報伝達経路のクロストークの存在を示している。また,β受容体→PKA→Raf-1/MAPK→心肥大は,心筋細胞特異的な細胞内情報伝達経路である。

  • Research Products

    (6 results)

All Other

All Publications (6 results)

  • [Publications] Yamazaki T., Komuro I., Yazaki Y.: "Molecular mechanism of cardiaccellular hypertrophy by mechanical stress." J. Mol. Cell. Cardiol.27. 133-140 (1995)

  • [Publications] Yamazaki T., Shiojima I., Komuro I,他: "Interaction of cardiac myocytes and non-myocytes in mechanical stress-induced cardiac hype" Hertz. 20(2). 109-117 (1995)

  • [Publications] Yamazaki T., Komuro I., Kudoh S.他: "Angiotensin II partly mediatesmechanical stress-induced cardiac hypertrophy." Circ. Res.77. 258-265 (1995)

  • [Publications] Yamazaki T., Komuro I., Kudoh S.他: "Mechanical Stress Activates Protein kinase Cascade of Phosphorylation in Neoratal Rat Cardiac My" J. Clin. Invest.96. 438-446 (1995)

  • [Publications] Yamazaki T., Komuro I., Kudoh S.他: ":Endothelin-1 is involved in mechanical stress-induced cardiomyocyte hypertrophy." :J. Biol. Chem.271(6). 3221-3228 (1996)

  • [Publications] Takano H., Komuro I., Yamazaki T.他: "Activation of p70 s6 protein kinase is necessary for argiotensin II-induced hypertrophy in neonatal rat cardiac myocytes." FEBS lett.379. 255-259 (1996)

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Published: 1997-02-26   Modified: 2016-04-21  

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