1996 Fiscal Year Annual Research Report
初期細胞間接着を抑制する低分子化合物の開発と心疾患の治療-冠虚血再灌流、心拒絶、冠動脈硬化に対する効果の検討
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07457166
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
磯部 光章 信州大学, 医学部・第一内科, 助教授 (80176263)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関口 守衛 信州大学, 医学部, 教授 (70075232)
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| Keywords | 細胞接着分子 / セレクチン / ペプチド / モノクローナル抗体 / 拒絶反応 / 心筋梗塞 / 心臓移植 / 免疫染色 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、セレクチン分子の機能を阻害するペプチドを作成し、セレクチンが循環器疾患の病態において果たしている役割を示すことと、阻害による治療効果を検討することにある。特にセレクチンに着目して、抗セレクチン抗体の作製、セレクチンのレクチンドメインの接着部位に結合するペプチドを合成を行い、心移植、自己免疫性心筋炎、冠虚血再灌流、頚動脈バルーン損傷モデルにおける生物学的効果を検討する。これまでペプチドのスクリーニングを行い、虚血再灌流障害の軽減に有効であるものを同定した。しかし、本年度の研究では、いずれも高濃度容量での溶解度が低いか、保存で沈殿を生じるものなど臨床応用には不適当であった。今年度はこの検討に加えて、抗体が諸種心疾患の病態において果たしている役割について検討した。
抗ラットP-、抗マウスP-、抗マウスE-セレクチン抗体は住友製薬との共同研究で開発したものを使用した。ラット冠動脈の30分閉塞・48時間再灌流モデルをでの免疫染色では、虚血再灌流部の血管内皮細胞にP-セレクチンの発現が増加していた。
ラット間(Lewis→F344)、マウス間(BALB/c→C3H/He)の心移植でも、術後5日目にはE-、抗P-セレクチン、P-セレクチンの発現が拒絶心の血管内皮細胞上で増強していた。またシアリルルイスX陽性の浸潤T細胞の存在を確認した。E-セレクチンmRNAの発現増加はRT-PCRにても確認された。心移植マウスに移植後約一週間抗E-セレクチン抗体を単独又は併用で投与すると、生着日数の中央値は、無治療:8日、抗E-:18.5日、抗P-セレクチン:14.5日、併用:33.5日(各群n=6)、と併用投与で有意な生着延長を見た。以上より、虚血再灌流障害、心拒絶反応の初期病態にセレクチンを介した白血球の浸潤が重要な役割を果たしていること、その阻害が治療の目標となりうることが示された。
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[Publications] Horie S,Okubo Y,Suzuki J,Isobe M: "An emaciated man with eosinophilic pneumonia" Lancel. 348. 166- (1996)
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[Publications] Isobe M,Suzuki J,Yamazaki S,Sekiguchi M.: "Acceptance of primary skin graft after treatment with anti-ICAM-1 and anti-LFA-1 monoclonal antibodies in mice." Transplantation. 62. 411-413 (1996)
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[Publications] Suzuki J,Isobe M et al.: "Nonmuscle and smooth muscle myosin heavy chain expression in rejected cardiac allografts-A study in rat and monkey models." Circulation. 94. 1118-1124 (1996)
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[Publications] Kimura T.Suzuki K.Inada S.Hayashi A.Isobe M.et al.: "Monoclonal antibody against lymphocyte function-associated antigen 1 inhibits the formation of primary biliary cirrhosis-like lesions induced by murine graft-versus-host reaction." Hepatology. 24. 888-94 (1996)
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[Publications] Suzuki J,Isobe M,Yamazaki S,Sekiguchi M: "Short-term blockade of ICAM-1 and LFA-1 prevents cardiac allograft arteriopathy in mice." J Heart Lung Transplantation. (in press).
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[Publications] Miwa S,Isobe M,Suzuki J et al.: "Effects of anti-ICAM-1 and anti-LFA-1 monoclonal antibodies on rat-to-mouse cardiac xenograft rejection." Surgery. (in press).
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[Publications] Isobe M,Hori J,Suzuki J: "Immunosuppression by blocking α 4integrin and VCAM-1" Current Topics in Microbiology and Immunology, ((in press))
