1996 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子ターゲティングによる血管壁コレステロール蓄積機構の解明
| Project/Area Number |
07457219
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山田 信博 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40200729)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大須賀 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 医員
後藤田 貴也 東京大学, 医学部附属病院, 医員
石橋 俊 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90212919)
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| Keywords | 分子工学 / ACAT / 遺伝子ターゲティング / 動脈硬化 / コレステロール |
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| Research Abstract |
粥状動脈硬化症の形成には大きく二つの現象が関与している。一つは血管壁におけるコレステロールエステルの蓄積であり、一つは血管壁における細胞成分の病的反応である。どちらが欠けても粥状動脈硬化症は成立しがたい。特に脂質代謝異常は最大の危険因子と考えられており、脂質の蓄積は、動脈硬化症の初期病変である泡沫細胞の形成に関与している。私共は細胞内コレステロール代謝調節という観点より、新しい粥状動脈硬化症の内科的治療法の開発に発展したい。そこで、細胞内コレステロール代謝調節に関与するACAT及びNCEHのgene targettingを行うことにより、血管壁コレステロール蓄積機構を明らかにしようとしている。またホルモン感受性リパーゼのgene targettingを行うことにより、本酵素とNCEHの同一性、即ち脂肪細胞での脂肪分解と血管壁でのコレステロールエステル分解反応のクロスオーバーについて、遺伝子レベルで明確にしようとしている。
既にACAT及びホルモン感受性リパーゼ(HSL)のcDNAクローニングを終了し、gene constractを作製して、ES cellに導入し、マウスへの遺伝子導入に成功している。本研究を通じて、細胞内コレステロール代謝調節の異常や、随伴する血管壁における細胞成分の病的反応を明かにして、粥状動脈硬化症の成因を解明していきたい。特にHSLノックアウトマウスでは、肥満と動脈硬化症の進展にHSLがkey enzymeであることが示されつつある。
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[Publications] 山田信博 等: "Transcription factor PU.1 mediates the induction of c-fms in vascular smooth muscle cells:A mechanism for phenotypical change to phagocytic cells." Mol Cell Biol.16. 2264-2273 (1996)
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[Publications] 山田信博 等: "Enhanced expression of platelet-derived growth factor-β receptor by high glucose:involvement of platelet-derived growth factor in diabetic angiopathy" Diabetes. 45. 507-512 (1996)
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[Publications] 山田信博 等: "Suppression of diet-induced atherosclerosis in low density lipoprotein receptor knockout mice overexpressing lipoprotein lipase" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 7242-7246 (1996)
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[Publications] 山田信博 等: "Induction of macrophage colony-stimulating factor receptor(c-fms)expression in vascular medial smooth muscle cells treated with heparinbinding epidermal growth factor-like growth factor" J Biol Chem. 271. 24413-24417 (1996)
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[Publications] 山田信博 等: "Hyperinsulinemia accelerates accumulation of cholesterol ester in aorta of rats with transplanted pancreas" Diabetologia. 38. 1276-1283 (1996)
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[Publications] 石橋 俊,山田信博 等: "Role of the low density lipoprotein receptor pathway in the metabolism of chylomicron remnants:A quatitative study in knockout mice lacking the LDL receptor,apolipoprotein E,or both" J.Biol Chem. 271. 22422-22427 (1996)
