1995 Fiscal Year Annual Research Report
血栓症発症制御機構の分子生物的解析と臨床応用への検討
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07457231
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Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
齊藤 英彦 名古屋大学, 医学部, 教授 (20153819)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小嶋 哲人 名古屋大学, 医学部, 助手 (40161913)
谷本 光音 名古屋大学, 医学部, 助手 (10240805)
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| Keywords | 血液流動性 / 血栓性素因 / 生理的凝固阻止因子 / プロテインC / プロテインS / ヘパラン硫酸プロテオグリカン / 血管内皮 / Ryudocan |
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| Research Abstract |
血液は、血管内皮の抗血栓性あるいは生理的凝固阻止因子などの働きによって正常血管内においてはその流動性を保っているが、血管破綻などによる出血に際しては止血血栓形成のため一転して速やかに凝固する性質を兼ね備えている。この生体防御機構の一環としての止血血栓形成は、その局所において血小板、凝固・線溶因子およびその阻止因子、あるいは血管内皮などの血管組織による巧妙な連携により営まれ、必要以上の凝固反応・血栓形成が起こらないように、あるいは余分な血栓の除去などにつづく組織修復が制御されている。今年度は、生理的血栓形成制御因子であるプロテインSの先天性欠損症の分子生物学的解析を行いそれらの分子異常を同定した。また、やはり生理的血栓形成制御因子のひとつプロテインCの先天性欠損症であるプロテインCNagoya分子を動物細胞(CHO細胞)中に形質導入するin vitro発現システムを開発し、プロテインCNagoyaの発症する分子病態の解明を試みた。その結果、プロテインCNagoyaが粗面小胞体に停滞して分解を受けており、粗面小胞体-ゴルジ体間の輸送が障害を受けていることを証明した。一方、血管内皮細胞へパラン硫酸プロテオグリカン・Ryudocanのヒト分子コア蛋白cDNAのコードするアミノ酸配列をもとにした合成ペプチドを用いてヒト分子に対する特異抗体を作製した。これを組織免疫学的な本分子存在様式の検索に応用したところ、胎盤絨毛トロホブラスト、新生血管内皮に発現が見られたものの、当初予想された正常な血管内皮での顕著な発現は認められなかった。また、大動脈粥状硬化巣においても血管内皮にはあまり発現されておらず、むしろ粥状部間質での明らかな染色が認められた。ヘパラン硫酸プロテオグリカンは動脈内膜肥厚硬化の原因のひとつである血管平滑筋細胞の増殖抑制作用、あるいはbFGFのレセプター補助作用などをもつ多機能分子として注目されており、血管あるいは組織障害部での修復過程に何らかの重要な働きを果たしていること推測された。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] H.Saito et al.: "Depolymeriged Holothurian Glycosaminoglycan (DHG) with Novel Anticoagulant Actions Antithrombin III-and Heparin Cofador II-Independent Inhibition of Factor X Activation by……" Blood. 85. 1527-1534 (1995)
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[Publications] H.Saito et al.: "Diagnosis of Hemophilia B Carriers Using Two Novel Dinucleotide Polymorphisms and Hha I RFLP of the Factor IX gene in Japanese Subjects." Thromb Haemost. 74. 1009-1014 (1975)
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[Publications] H.Saito et al.: "A Quanfitafloc Protein S Deficieucy Associated with a Novel Nonseuse Mutation and Markedly Reduced Level of Mutated mRNA." Thromb Haemost. 74. 590-595 (1995)
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[Publications] H.Saito et al.: "Protein C Nagoya,an Elongated Mutant of Protein C,is Retainod within the Eudoplasuic Reticuluns and is Associated with GRP78 and GRP94." Blood. (in press). (1996)
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[Publications] H.Saito et al: "Molecular Basis of a Hereditavy Type I Protein S Doficiency Cansat by a Substitution of Cys for Arg 474." Blood. (in press). (1996)
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[Publications] H.Saito et al.: "Human Ryudocan from Endothelial-like Cells binds Basic Fibroblast Growth Factor,Midkine,and Tissue Factor Pithway Inhibitor" J.Biol Chem.(in press). (1996)
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[Publications] H.Saito et al.: "Factor-XII,Prekallikrein,and High-Mdecula-Weight Kininogen In htolccular Basis of Thronbosis and Hemostasis." K.H.High and HR.Roberts (eds) . Marcel Dekker Inc., 17 (1995)
