脳腫瘍におけるアルキル転移酵素の遺伝子発現機序と選択する化学療法への応用

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457304
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 峯浦 一喜 秋田大学, 医学部, 助教授 (70134103)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 克夫 秋田大学, 医学部, 助手 (40261656)
• Keywords: 脳腫瘍 / 化学療法 / アルキル化剤 / アルキル転移酵素 / 遺伝子発現 / 効果増強 / 酵素阻害剤

Research Abstract

1.ヒト脳腫瘍組織のMGMT mRNA発現量とアルキル化剤治療効果
化学療法の対象である悪性グリオーマ11例(悪性星状細胞腫7例,膠芽腫4例)で,RT-PCR法で摘出標本のMGMT mRNAを測定した.手術・放射線治療後にACNUおよびMCNUを1〜5ク-ル動注し,time to progression(TTP)とsurvival time(ST)を検討した.悪性グリオーマのMGMT mRNAはU-138MG細胞(MGMT活性1,316fmol/mg)の4〜56%発現していた.中央値19%で低発現群(n=6)と高発現群(n=5)に分けて比較すると,低発現群のTTPは6ヵ月であったのに対して,高発現群では2ヵ月の短期間であった(P<0.05 by Gehan's Wilcoxon test).両群でSTに有意な差は認められなかった.
2.MGMT活性阻害剤によるアルキル化剤効果増強
阻害剤としてbenzene環にCF_3を導入したO^6-benzylguanine誘導体,O^6-(pyridylmethyl)guanine誘導体を合成して用いた.HeLa S3細胞の蛋白分画を抽出し,阻害剤1〜10μM濃度で2時間前処理後のMGMT活性を測定し、併せて,ACNUの殺細胞効果の変動を解析した.O^6-benzylguanineのbenzene環の3位または4位をCF_3で置換した化合物,およびO^6-(3-or4-pyridylmethyl)guanine誘導体がMGMT活性を低下させた.一方,benzene環の2位に置換基を有した誘導体による効果は少なかった.誘導体前処理後にACNUを2時間反応させたところ,3位と4位置換誘導体でACNUの殺細胞効果が5倍以上に増強された.

Research Products

• [Publications] Mineura K: "Long-term positron amission to mogvaphy evaluation of slowly progressive gliomas" European Journal of Cancer. 32A(7). 1257-1260 (1996)
• [Publications] Mineura K: "Inhibition of methionine uptake by cis-diamminedichloroplatimum (II) in experimental brain tumors" International Journal of Cancer. 67(5). 681-683 (1996)
• [Publications] Mineura K: "Human brain tumor C^6-methlguanine-DNA methgl transferase mRNA and its significance as an indicator of selective ehloro ethylnilrosoures." International Journal of Cancer. 69(5). 420-425 (1996)
• [Publications] Mineura K: "Subependymoma of the septum pelluidum : PET appearance" Journal of Neuroincology. (in press). (1997)
• [Publications] Mineura K: "Inducation for differential diagnosis of non-tumor CNS digeases from tumors. A PET study." Journal of Neuroimaging. (in press). (1997)
• [Publications] Mineura K: "Early delineation of cerebral glioma using amino acid positron tracers." Computerized Medical Imaging. (in press). (1997)