破骨細胞の形成と機能を調節するgp130を介するシグナル伝達機構の解析

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457441
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 高橋 直之 昭和大学, 歯学部, 助教授 (90119222)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片桐 岳信 昭和大学, 歯学部, 助手 (80245802) ; 宮浦 千里 昭和大学, 歯学部, 講師 (20138382) ; 須田 立雄 昭和大学, 歯学部, 教授 (90014034)
• Keywords: 破骨細胞 / IL-6 / 可溶性IL-6レセプター / gp130 / トランスジェニックマウス / 慢性関節リウマチ / 滑液

Research Abstract

インターロイキン6(IL-6)は慢性関節リウマチ、多発性骨髄腫などの炎症性骨吸収の発症に重要な役割を担っていると考えられているが、その詳細な作用機序は不明である。IL-6のレセプターは、細胞内流域にシグナルを伝達する領域を持たないため、IL-6のシグナルを伝達する分子としてgp130がクローニングされた。本研究では分子生物学的手法を用いて、破骨細胞の形成と機能発現を調節するこのgp130を介するシグナルを解析し、平成7年度の研究において以下のことが明らかとなった。
(1)破骨細胞前駆細胞と考えられる骨髄細胞細胞、脾細胞および破骨細胞形成を支持する骨芽細胞のIL-6レセプターの発現をRT-PCRで解析したところ、骨髄細胞と脾細胞は大量のIL-6レセプターのmRNAを発現していたが、骨芽細胞はほとんどそれを発現していなかった。
(2)ヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウスから得た骨芽細胞と正常マウスより得た脾細胞の共存培養系において、ヒトIL-6は可溶性IL-6レセプターが存在しなくとも破骨細胞の形成を促進した。ヒトIL-6レセプタートランスジェニックマウスから得た脾細胞と正常マウスより得た骨芽細胞の共存培養系において、ヒトIL-6単独では破骨細胞の形成を促進しなかった。以上の結果より、破骨細胞形成を促進するgp130のシグナルは骨芽細胞に入ることが明らかとなった。
(3 慢性関節リウマチ患者の滑液には、高濃度の可溶性IL-6レセプターとIL-6が共に存在することが判明した。実際に、高濃度の可溶性IL-6レセプターとIL-6が存在するリウマチ患者の滑液はマウスの共存培養系で破骨細胞を誘導し、この誘導能はIL-6レセプターに対する抗体で完全に抑制された。以上の知見は、リウマチ患者の骨破壊にIL-6と可溶性IL-6レセプターが関与することを意味するものである。

Research Products

• [Publications] Kotake, S. et al.: "Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation." J. Bone Miner. Res., in press. (1996)
• [Publications] Udagawa, N. et al.: "Interleukin (IL) 6 induction of osteoclast differentiation depends on IL-6 receptors expressed on osteoblastic cells but not on osteoclast progenitors." J. Exp. Med.182. 1461-1468 (1995)
• [Publications] Suda, T. et al.: "Modulation of osteoclast differentiation by local factors." Bone. 17. 87S-91S (1994)
• [Publications] Suda, T. et al.: "Modulation of osteoclast differentiation: Update 1995." Endocrine Rev. Monographs. 4. 266-270 (1995)
• [Publications] Zhang, D. et al.: "The small GTP-binding protein, rho p21, is involved in bone resorption by regulating Estrogen deficiency stimulates B lymphopoiesis in mouse bone marrow." J. Cell Sci.108. 2285-2292 (1995)
• [Publications] Takahashi, N. et al.: "Regulation of osteoclast function by calcitonin and its related peptides." Osteoporosis Japan. 3. 17-29 (1995)