コレステロール代謝阻害剤ピリピロペンの薬化学的研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457525
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Kitasato Institute
• Principal Investigator: 大村 智 (社)北里研究所, 生物機能研究所, 所長 (90050426)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田畠 典子 (社)北里研究所, 生物機能研究所, 研究員 (60260080) ; 供田 洋 (社)北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (70164043) ; 小畠 りか (社)北里研究所, 生物機能研究所, 研究員 (20260078) ; 砂塚 敏明 北里大学, 薬学部, 講師 (30226592)
• Keywords: コレステロール代謝 / 阻害剤 / ピリピロペン / 誘導体合成 / 構造活性相関 / アシルCoA:コレスチロールアシル転移酵素 / ACAT

Research Abstract

ピリピロペン生産菌(Aspergillus fumigatus FO-1289)の培養液中より微量成分Sを単離し、機器分析特に各種NMR測定と加成効果よりその平面構造を決定した。成分N-Rはいづれも1,11-O-ジアシル体であったのに対し、成分Sは1,7-O-ジアシルを有するはじめての新規成分であったことから、成分Sは今までに得られた18成分A-Rとは生合成経路における酸化過程が異なると推察される。
また、新たに約60種の誘導体を合成した。特に、構造中の特異なピリジン環部分を天然からは生成しない他のヘテロ芳香環あるいはベンゼン環等に変換した誘導体を合成して、その構造活性相関からピリジン環部分が活性発現に重要な役割を果たしていることを明らかとした。これら誘導体の合成にあたっては、天然より得られる主生成物ピリピロペンAを一旦ヘテロ解裂によって分解し、次いでα,β-不飽和ケトエステルのγ位メチル基へのアシル化と1ポットの環化による6-置換-2-ピロン環の再構築というユニークな合成法を確立することで達成した。
さらに、in vivoの系を新たに確立した。即ち、ラットを用いて高コレステロール飼料で飼育下薬剤を1週間経口投与血中のHDL及びLDLコレステロールを定量するものである。今までに合成した計約300種の誘導体の構造活性相関の結果から、in vivo評価すべき最終候補化合物を新たに数種デザインし、その合成をはじめた。この新しいin vivo系でこれら化合物を評価する予定である。

Research Products

• [Publications] 小畠ら: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes.1" J.Antibiot. 49・11. 1133-1148 (1996)
• [Publications] 小畠ら: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes.2" J.Antibiot. 49・11. 1149-1156 (1996)
• [Publications] 小畠ら: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes.3" J.Antibiot. (印刷中).