ヌクレアーゼ耐性を有する新規アンテセンスヌクレオチドの分子設計

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457551
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 浦田 秀仁 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (80211085)
• Keywords: アンチセンス / L-ヌクレオシド / オリゴヌクレオチド / 炭素環ヌクレオシド

Research Abstract

1.グリコシド結合まわりのコンホメーションをlow antiに固定した炭素環ヌクレオシドアナログの合成に際し重要中間体となるエポキシ体(1)をシクロペンタジエンより3工程でラセミ体として合成した。
2.次に1への核酸塩基の導入は、エポキシサイドの開裂反応を利用した核酸塩基の直接導入法をまず検討した。Adenosine誘導体(2a)は1とAdenineの反応により50-60%の収率で合成できた。Uridine誘導体(2c)の場合も同様に40%程度の収率で得ることができた。Guanosine誘導体(2b)の場合は、まず2,6-ジアミノプリンを1のエポキサイドの開裂反応により導入し、現在そのGuanosine誘導体(2b)への変換を検討中である。また、Cytidine誘導体については次の3.で述べる。
3.2a,2cはそれぞれ5工程および4工程を経て、今年度の研究計画の目的とするlow antiに固定した8,6'-anhydro炭素環ヌクレオシド誘導体(3a,c)への誘導に成功した。また、低収率で反応の最適化が必要ではあるが、3cの3dへの変化にも成功した。
4.自動DNA合成装置の導入により比較的長鎖のオリゴヌクレオチドの高効率合成も可能となった。
5.今後、不斉ハイドロボレーションにより得られる光学活性体な1を基にして、L-型ヌクレオシドに対応する光学活性な3a-dを合成した後、アミダイト外へと誘導し自動DNA合成装置によりオリゴヌクレオチドを合成する予定である。