原発性胆汁性肝硬変における胆管障害の自己免疫機序の解析

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07457596
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• Research Institution: Kochi Medical School
• Principal Investigator: 大西 三朗 高知医科大学, 医学部, 教授 (60136380)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩崎 信二 高知医科大学, 医学部, 助手 (10232654) ; 前田 隆 高知医科大学, 医学部, 助手 (80183606)
• Keywords: 原発性胆汁性肝硬変 / 自己免疫 / HLA遺伝子 / 胆管上皮抗原

Research Abstract

原発性胆汁性肝硬変(PBC)は,自己反応性T細胞による肝内胆管の破壊により惹起されると想定されているが,その詳細な機序は明らかでない。われわれはPBCの病因について,免疫遺伝学的解析と胆管障害に関与する標的抗原について解析を行い次の結果を得ている。
1)免疫遺伝学的解析:HLAのセロタイピングとDNAタイピングによりHLA DR8遺伝子が疾患感受性遺伝子と推定された。中でもDRB1*0803が高頻度に検出された(PBC 22/31例,健常人32./215例,corrected P<0.0001,J.Hepatology 21:1053)。HLA近傍に存在し,抗原ペプチドのER内への移送を担うTAP-1(allele type A,B,C,D), TAP-2(alle type A〜H)についてはPBCと健常人とで検出率に差異を認めなかった。しかし新しく同定したTAP-2 allele type Bのpoint mutant BKy2(未発表)はPBCで25%,健常者で5.1%に検出され,有意差を認めた。抗原ペプチドとMHC class II分子の結合安定性に関与するDM遺伝子の多型性もほぼ解析を終了しつつある。
2)PBCの標的抗原:従来よりヒト胆汁中より精製した,ヒト胆管上皮抗原P28はPBC末梢血Tリンパ球を刺激する(J.Hepatology 22:423)。P28のアミノ酸一次配列は免疫グロブリンfamilyと相関性が高い(未発表)。一方,PBCに診断的特異性の高い抗ミトコンドリア抗体(AMA)の対応抗原はpyruvate dehydrogenase(PDH)E2である事が証明されている。現在P28とPDH・E2に反応するT cell cloneをPBC患者の末梢血リンパ球より自己EBトランスフォームB細胞を抗原提示細胞に用いて樹立することを試みている。

Research Products

• [Publications] S. Onishi et al: "DNA typing of HLA class II genes : DRB1*0803 increases the susceptibility of Japanese patients with primary biliary cirrhosis" J. Hepatology. 21. 1053-1060 (1994)
• [Publications] S. Onishi et al: "Humoral and cellular immune responses to dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) : lack of specificity for PBC" Liver. 15. 121-125 (1995)
• [Publications] S. Onishi et al: "Exacerbation of primary biliary cirrhosis during interferon^α 2b therapy for chronic active hepatitis C" Dig. Dis. Sci. 40. 1226-1230 (1995)
• [Publications] S. Onishi et al: "T cell autoreactivity against a 28 KD biliary protein (B1-P28) in primary biliary cirrhosis" J. Hepatology. 22. 423-430 (1995)
• [Publications] S. Onishi et al: "Hepatic sinusoidal endothelial cells can store and metabolize serum immunoglobulin" Hepatology. 22. 1456-1461 (1995)
• [Publications] S. Onishi et al: "Immunoveactivity of autimitochondrial autoantibodies in Japanese patients with primary biliary cirrhosis" J. Gastroenterology. 31. 31-68 (1996)