1995 Fiscal Year Annual Research Report

理論計算に基づくタキソ-ル骨格の分子設計・合成および生合成ルートの解明

Research Project

Project/Area Number	07458141
Research Category	Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
Research Institution	Tokyo Institute of Technology
Principal Investigator	高橋孝志東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田晴夫東京工業大学, 工学部, 助教授 (10175664)
Keywords	タキソ-ル / 抗ガン剤 / 渡環反応 / タキソ-ル生合成 / 分子設計 / 分子力場計算 / 分子内アルキル化 / 12員環化合物
Research Abstract	タキソ-ルは、西洋イチイの木から極微量(200-300mg/1本)抽出される微量生理活性天然物である。タキソ-ルは抗癌剤として精力的に研究開発されており、これまで行なわれた臨床試験の結果、末期癌に非常によく効く新規の抗癌剤として最も有望視されている。しかし、タキソ-ルの抗癌剤としての開発研究の最大の問題点は、複雑な構造を持つタキソ-ルの大量かつ安定供給である。そこで、高度に歪んだタキサン骨格を合成するために、生合成類似な大環状化合物の渡環反応を基盤とするタキソ-ル骨格の合成について検討を行った。その際、理論計算による立体配座解析や反応解析手法を用いて渡環反応に適した合成中間体の分子設計を行うことにした。酸触媒を用いた生合成類似な渡環反応によるタキソ-ルBC環の合成を行うために、分子力場計算を利用して、渡環反応が進行し易く、正しいBC環トランス立体配置を与える12員環化合物の分子設計を行なった。渡環反応に必要な12員環化合物は、5員環ラクトンとゲラニオールから容易に導ける不飽和アルデヒドとのアルドール縮合、および保護したシアノヒドリンによる分子内アルキル化反応により構築した。12員環化合物のX線結晶解析で得られた3次元構造とMM2で得られた最安定配座を比較検討したところ、両者の構造はよく一致しており、タキソ-ル系化合物の配座解析にMM2が非常に有用であることが確かめられた。現在分子設計を行なった合成中間体の渡環反応について検討を行ない、理論計算を用いた分子設計手法の正当性を検証している。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] 原田武雄: "Allyloxycarbonyl Group as a Protective Group for the Hydroxy Group in Carbohydrates" J. Carbohydrate Chemistry. 1. 165-170 (1995)
[Publications] 高橋孝志: "Stereochemical Prediction for Tandem Radical Cyclization Based on MM2 Transition State Model. New Approach to Steroid CD-Ring" Tetrahedron Lett.36. 2273-2276 (1995)
[Publications] 山田晴夫: "Conformational Analysis of a Branched Sugar in Aqueous Solution Based on Molecular Mechanics and ^1H-NMR Studies" Tetrahedron Lett.36. 3185-3188 (1995)
[Publications] 坂本康治: "Macroring Contraction Methodology. Stereochemical Analysis of Transannular Diels-Alder Reaction of 14-Membered(E,E,E)-Trienones Based on Flexible MM2 Transition State Model" Synlett. 231-232 (1995)
[Publications] 高取和彦: "New Synthetic Intermediate for Prostaglandins and Prostacyclins from Levoglucosan" Synlett. 280-282 (1995)
[Publications] 坂本康治: "A New Approach to a Dynemicin A Analogue by Using an Intramolecular Diels-Alder Reaction" Synlett. Special. 513-515 (1995)
[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of Dynemicin A Analogue and Its Bergman-type Cycloaromatization" Angew. Chem., Int. Ed. Engl.34. 1345-1348 (1995)
[Publications] 山田晴夫: "Stereoselective Intramolecular Michael Reaction of the 18-Membered α, β-Unsaturated Macrolactam: MM2 Transition Structure Models" HETEROCYCLES. 43. 267-270 (1996)
[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of 10-Membered Masked Oxaenediyne Analogue of Kedarcidinchr. and C-1027-chr., and Its DNA Cleaving Activity" Tetrahedron Lett.(in press). (1996)
[Publications] 山田晴夫: "Synthesis of a Branched Oligosaccharide by Remote Glycosidation." Tetrahedron Lett.(in press). (1996)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

理論計算に基づくタキソ-ル骨格の分子設計・合成および生合成ルートの解明

Principal Investigator

高橋 孝志 東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)

Research Products

[Publications] 原田 武雄: "Allyloxycarbonyl Group as a Protective Group for the Hydroxy Group in Carbohydrates" J. Carbohydrate Chemistry. 1. 165-170 (1995)

[Publications] 高橋 孝志: "Stereochemical Prediction for Tandem Radical Cyclization Based on MM2 Transition State Model. New Approach to Steroid CD-Ring" Tetrahedron Lett.36. 2273-2276 (1995)

[Publications] 山田 晴夫: "Conformational Analysis of a Branched Sugar in Aqueous Solution Based on Molecular Mechanics and ^1H-NMR Studies" Tetrahedron Lett.36. 3185-3188 (1995)

[Publications] 坂本 康治: "Macroring Contraction Methodology. Stereochemical Analysis of Transannular Diels-Alder Reaction of 14-Membered(E,E,E)-Trienones Based on Flexible MM2 Transition State Model" Synlett. 231-232 (1995)

[Publications] 高取 和彦: "New Synthetic Intermediate for Prostaglandins and Prostacyclins from Levoglucosan" Synlett. 280-282 (1995)

[Publications] 坂本 康治: "A New Approach to a Dynemicin A Analogue by Using an Intramolecular Diels-Alder Reaction" Synlett. Special. 513-515 (1995)

[Publications] 高橋 孝志: "Synthesis of Dynemicin A Analogue and Its Bergman-type Cycloaromatization" Angew. Chem., Int. Ed. Engl.34. 1345-1348 (1995)

[Publications] 山田 晴夫: "Stereoselective Intramolecular Michael Reaction of the 18-Membered α, β-Unsaturated Macrolactam: MM2 Transition Structure Models" HETEROCYCLES. 43. 267-270 (1996)

[Publications] 高橋 孝志: "Synthesis of 10-Membered Masked Oxaenediyne Analogue of Kedarcidinchr. and C-1027-chr., and Its DNA Cleaving Activity" Tetrahedron Lett.(in press). (1996)

[Publications] 山田 晴夫: "Synthesis of a Branched Oligosaccharide by Remote Glycosidation." Tetrahedron Lett.(in press). (1996)

高橋孝志東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)

[Publications] 原田武雄: "Allyloxycarbonyl Group as a Protective Group for the Hydroxy Group in Carbohydrates" J. Carbohydrate Chemistry. 1. 165-170 (1995)

[Publications] 高橋孝志: "Stereochemical Prediction for Tandem Radical Cyclization Based on MM2 Transition State Model. New Approach to Steroid CD-Ring" Tetrahedron Lett.36. 2273-2276 (1995)

[Publications] 山田晴夫: "Conformational Analysis of a Branched Sugar in Aqueous Solution Based on Molecular Mechanics and ^1H-NMR Studies" Tetrahedron Lett.36. 3185-3188 (1995)

[Publications] 坂本康治: "Macroring Contraction Methodology. Stereochemical Analysis of Transannular Diels-Alder Reaction of 14-Membered(E,E,E)-Trienones Based on Flexible MM2 Transition State Model" Synlett. 231-232 (1995)

[Publications] 高取和彦: "New Synthetic Intermediate for Prostaglandins and Prostacyclins from Levoglucosan" Synlett. 280-282 (1995)

[Publications] 坂本康治: "A New Approach to a Dynemicin A Analogue by Using an Intramolecular Diels-Alder Reaction" Synlett. Special. 513-515 (1995)

[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of Dynemicin A Analogue and Its Bergman-type Cycloaromatization" Angew. Chem., Int. Ed. Engl.34. 1345-1348 (1995)

[Publications] 山田晴夫: "Stereoselective Intramolecular Michael Reaction of the 18-Membered α, β-Unsaturated Macrolactam: MM2 Transition Structure Models" HETEROCYCLES. 43. 267-270 (1996)

[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of 10-Membered Masked Oxaenediyne Analogue of Kedarcidinchr. and C-1027-chr., and Its DNA Cleaving Activity" Tetrahedron Lett.(in press). (1996)

[Publications] 山田晴夫: "Synthesis of a Branched Oligosaccharide by Remote Glycosidation." Tetrahedron Lett.(in press). (1996)