1996 Fiscal Year Annual Research Report

理論計算に基づくタキソ-ル骨格の分子設計・合成および生合成ルートの解明

Research Project

Project/Area Number	07458141
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Tokyo Institute of Technology
Principal Investigator	高橋孝志東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田晴夫東京工業大学, 工学部, 助教授 (10175664)
Keywords	タキソ-ル / 抗ガン剤 / 渡環反応 / タキソ-ル生合成 / 分子設計 / 分子力場計算 / 分子内アルキル化 / 12員環化合物
Research Abstract	タキソ-ルは西洋イチイの木から極微量抽出される生理活性天然物で、末期ガンによく効く新規の抗ガン剤としてもっとも有望視されている。しかし、タキソ-ルを抗ガン剤として実用化するための最大の問題点は、複雑な構造を持つタキソ-ルの大量かつ安定供給である。そこで本研究では、タキソ-ルの合成ルートを開発し、生合成ルートを分子レベルで解明することを目的として、1)理論計算による立体配座解析や反応解析に基づき、タキソ-ルの理想的な合成中間体の分子設計、2)その設計された合成中間体を用いて、実際にタキソ-ルや多くの類縁化合物を敏速かつ効率的な合成、3)タキソ-ルの仮想生合成中間体を合成し、酸触媒によるin vitro系での渡環反応の検討を計画した。実際には理論計算を基にデザインした12員環1,5-ジエンモノ・エポキシド(合成は昨年度報告した)の酸触媒を用いた生合成類似の渡環反応を試みた。その結果ルイス酸としてアルミニウムフェノキシドを用いた場合、エポキシドの開環反応のみが進行し、フェノール付加体が得られることがわかった。フェノール付加体の生成を抑えるためペンタフルオロフェノキシドを用いたところ予期せぬフラン環の生成と共にアルケンの転位した化合物が得られた。一方BF_3・Et_2Oを用いると目的の環化反応が進行し、タキソ-ルC環部に相当する骨格の合成に成功した。しかしながら、本反応中B環に存在するアルコキシ基が離脱し、A環部の転位を伴い、結果としてB環が8員環から7員環へと縮小されることがわかった。この転位反応を抑える条件を整えることでタキソ-ル合成中間体の簡便な合成方となり得るものと考えている。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] 山田晴夫: "Stereoselective Intramolecular Michael Reaction of the 18-Membered α,β-Unsaturated Macrolactam:MM2 Transition Structure Models." Heterocycles. 43・2. 267-270 (1996)
[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of 10-Membered Masked Oxaenediyne Analogue of Kedarcidin-chr.and C-1027-chr.,and Its DNA Cleaving Activity." Tetrahedron Lett.37・14. 2433-2436 (1996)
[Publications] 高橋孝志: "Stereochemical Analysis of Transannular[2,3]-Wittig Rearrangement of 12-Membered Cyclic Ether Based on Rigid MM2 Transition State Model" Heterocycles. 43・5. 945-948 (1996)
[Publications] 高橋孝志: "DNA Cleavage by a Nine-Membered Masked Enediyne,an Analogue of the Kedarcidin and C-1027 Chromophores." Angew.Chem.Int.Ed.Engle.35・16. 1835-1837 (1996)
[Publications] 高橋孝志: "Construction of A and C Ring Intermediates for Taxol by Using(3+2)-Cycloaddition of Nitrile Oxide." Tetrahedron Lett.(in press). (1997)
[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of Taxoid Ring Systems:AC→ABC Approach by Way of Intramolecular Alkylation" Angew.Chem.Int.Ed.Engle.(in press). (1996)

1996 Fiscal Year Annual Research Report

理論計算に基づくタキソ-ル骨格の分子設計・合成および生合成ルートの解明

Principal Investigator

高橋 孝志 東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)

Research Products

[Publications] 山田晴夫: "Stereoselective Intramolecular Michael Reaction of the 18-Membered α,β-Unsaturated Macrolactam:MM2 Transition Structure Models." Heterocycles. 43・2. 267-270 (1996)

[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of 10-Membered Masked Oxaenediyne Analogue of Kedarcidin-chr.and C-1027-chr.,and Its DNA Cleaving Activity." Tetrahedron Lett.37・14. 2433-2436 (1996)

[Publications] 高橋孝志: "Stereochemical Analysis of Transannular[2,3]-Wittig Rearrangement of 12-Membered Cyclic Ether Based on Rigid MM2 Transition State Model" Heterocycles. 43・5. 945-948 (1996)

[Publications] 高橋孝志: "DNA Cleavage by a Nine-Membered Masked Enediyne,an Analogue of the Kedarcidin and C-1027 Chromophores." Angew.Chem.Int.Ed.Engle.35・16. 1835-1837 (1996)

[Publications] 高橋孝志: "Construction of A and C Ring Intermediates for Taxol by Using(3+2)-Cycloaddition of Nitrile Oxide." Tetrahedron Lett.(in press). (1997)

[Publications] 高橋孝志: "Synthesis of Taxoid Ring Systems:AC→ABC Approach by Way of Intramolecular Alkylation" Angew.Chem.Int.Ed.Engle.(in press). (1996)

高橋孝志東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)