1型糖尿病モデルラットにおける病因遺伝子探索のための精密連鎖地図の作成

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07458229
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 米田 嘉重郎 東京医科大学, 医学部, 助教授 (90074533)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芹川 忠夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (30025655) ; 金沢 真雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (10147184)
• Keywords: 1型糖尿病 / 発症遺伝子 / 連鎖解析 / LETLラット / 膵島炎 / マイクロサテライト

Research Abstract

我々は、1型糖尿病(IDDM)モデルのNODマウスおよびBBラットとは病態が異なる新しいIDDMモデルのLETLラットについて、病因候補遺伝子の連鎖解析を行い、MHC(主要組織適合遺伝子複合体)に連鎖した遺伝子以外に主要な劣性遺伝子を第11染色体上にマッピングした。この病因候補遺伝子は、NODマウスやBBラットにおいても見出されていない新しいものと考えられたので、Iddm4と命名した。
ヒトとラットの遺伝子配列の相同性を基に、ヒトIDDMの病因遺伝子探索に重要な手がかりを提供するには、ラットモデルで見出した病因候補遺伝子を精密連鎖地図上にマッピングすることがとりわけ重要である。そこで、我々はLETLラットの主要な病因候補遺伝子と考えられるIddm4を、大規模単一戻し交配系を作出し、新たに開発したDNAマーカー(マイクロサテライト)を用いて連鎖解析を行い、Iddm4遺伝子をラット精密連鎖地図上にマッピングすることを目的とした。
平成7年度は単一戻し交配系[(TM x LETL) x LETL]で約250匹の戻し交配分離個体を作出し、それらの糖尿病の発症と膵島炎の検出を終えた。引き続き来年度に向けて、戻し交配分離個体を作出中である。一方、新たに開発したラット第11染色体上のDNAマーカーを用いて連鎖解析を行い、Iddm4領域の詳細な連鎖地図が作成できた。このことにより、ラットのIddm4に相当するマウス第16染色体とヒト第3染色体の領域が明らかとなった。引き続き、ラット第11染色体のDNAマーカーを開発し、Iddm4領域のさらに詳細な連鎖地図を作成する計画である。なお、約10個のヒトIDDMの発症候補遺伝子がそれぞれ染色体上にマッピングされているが、第3染色体上についてはこれまで報告されていない。本研究の成果により、ラットIddm4に相当するヒトIDDM発症候補遺伝子の存在が強く示唆された。

Research Products

• [Publications] Yokoi, N.: "Mapping of 20 polymorphic DNA markers in the rat by somatic hybrid and linkage analysis." Mamm. Genome. 7. 71-73 (1996)
• [Publications] Komeda, K.: "Establishment of two substrains, deabetes-prone and non-diabetic, from LETL rats with low incidence of insulin-dependent diabetes mellitus." (発表予定).
• [Publications] Yokoi, N.: "Genetic analysis of autoimmune type 1 diabetes in the LETL rat" (発表予定).