マラリア治療薬の創製を目標とする環状過酸化物の新規合成法の開発

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07555583
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野島 正朋 大阪大学, 工学部, 教授 (80029181)
• Keywords: マラリア治療薬 / オゾン化 / カルボニルオキシド / 環状過酸化物の合成 / トリオキソラン / トリオキセパン / ペントキソカン / テトロキサゾシン

Research Abstract

本研究で用いた環状過酸化物の新規合成法開発の手法は、(1)アルケンオゾン化の鍵中間体カルボニルオキシドの環化付加と(2)カルボニルオキシドのプロトン性溶媒による捕獲生成物を出発原料とする環化縮合の二つに分けられる。
第一の手法で見いだされた主な発見として、ニトロン、カルボニル基との[3+3+2]環化付加により、新規骨格8員環過酸化物3、4-ジヒドロ-1、2、5、7、4-テトロキサゾシン誘導体が得られること、またイミンとカルボニルオキシドとの環化付加で5員環過酸化物1、2、4-ジオキサゾリジン誘導体が得られるが、これはこの誘導体合成のもっとも汎用性の高い手法である。
第二の手法で見いだされた主な知見として、求核性の低いトリフルオロエタノール中でのインデンのオゾン化では、カルボニル基の隣接基関与を経由して反応が進行し、対応するα-アルコキシ-α′-ヒドロキシエーテルが得られるが、ここで得られた溶媒捕獲生成物は酸触媒存在下で容易に二量化し、10員環過酸化物ヘキソキセカン誘導体を与えること、またこの溶媒捕獲生成物とホルムアルデヒドオキシドとの反応させた後、酸触媒環化を行うと、8員環過酸化物1,2,4,5,7-ペントキソカンが得られることが分かった。さらに、カルボニルオキシドの不飽和アルコールによる捕獲体のN-ハロスクシンイミドをメヂエーターとする環化では、ハロゲン置換1,2,4-トリオキサンおよび1,2,4-トリオキセパンが得られることも見いだしている。このように、オゾン化反応を巧みに使うことにより、多様な骨格を持つ5〜10員環過酸化物が安全かつ高い収率で合成可能なことを明らかにした。
なお合成した環状過酸化物約40種類について、その評価を群馬大学医学部寄生虫学教室鈴木守教授に依頼し、owl monkey(Aotus trivirgatus)を対象に遂行中である。現在予備的報告として、1,2,4-トリオキソランおよび1,2,4,5-トリオキサジンに抗マラリア特性があるとの報告を受けている。

Research Products

• [Publications] K.J.McCullough: "[3+2]Cycloadditions of Carbonyl Oxides to Imines : An Alternative Approach to the Synthesis of 1,2,4-Dioxazolidines" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. (1). 41-48 (1995)
• [Publications] Y.Ushigoe: "New Synthetic Approaches to 1,2,4,5,7-Petoxocan Drivatives" Chem.Lett.(8). 705-706 (1995)
• [Publications] K.Teshima: "Ozonolysis of Indene and of 1-Alkyl-and 1,1-Dialkyl-Substituted Indenes in Protic Solvents" J.Org.Chem.60(15). 4755-4763 (1995)
• [Publications] S.Satake: "The Synthesis of Novel 3,4-Dihydro-1,2,5,7,4-tetroxazocine Derivatives via Extended [3+3+2] Cycloaddition Reactions between a Carbonyl Oxide." J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(14). 1469-1470 (1995)
• [Publications] Y.Ushigoe: "Transformation of 1-Alkyl-Substituted Indene Ozonides and the Corresponding Solvent-Derived Ozonolysis Products to Tricyclic Peroxides" Tetrahedron Lett.37(12). 2093-2096 (1996)
• [Publications] H.Kuwabara: "Synthesis and Reaction of Cyano-Substituted 1,2,4-Trioxolanes" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. (9). 871-874 (1996)
• [Publications] K.Tashiro: "First Success in Direct Analysis of Microscopic Deformation Mechamism of Polydiacetylere Single Crystal by the X-ray Imaging-Plate System" Macrowolecules. 29. 8188-8196 (1996)
• [Publications] K.Tashiro: "Stouctural Inves tigation of Orthohon Gic -To -Henagonal Plare Transition in Palyethyleve Cuystal : The Erperimental Corfimation・・・・" Macromolecules. 29. 7460-7469 (1996)
• [Publications] K.Tashiro: "Molecular Fheonatical Study on the Intimate Relationshi P between Structure and Mechauical Propertiss of Polymer Crystals" Polymer. 37. 1775-1786 (1996)
• [Publications] K.Tashiro: "Development of a New Software for the X-ray Stuctural Analysis of Polymer Crystals by Utilizcuy the X-ray Imaging Plate System" J.Polym.Sci : Part B : Polym.Phys. (印刷中).
• [Publications] K.Tashiro: "First Application of an X-ray Imaging Plate for the Accurate Evaluation of the Cuystallite Medulus of Polymers" Macromol.Rapid Commun.17. 633-638 (1996)
• [Publications] K.Tashiro: "Cnystal Stuctural change in Poly (3-A/Ky/ Thiophene) s Jrduced by Ipdine Doping" Polymer. (印刷中).
• [Publications] K.Tashiro: "Ferroelectric Polymers (Structural Phese Transiton)" CRC Press,Jnc., 2312-2320 (1996)
• [Publications] K.Tashiro: "Crgstalline Polymers (Structural Aspects)" CRC Press,Jnc, 4322-4330 (1996)