1997 Fiscal Year Annual Research Report

免疫応答を制御する転写因子の改変による疾患モデルマウスの作製とその解析

Research Project

Project/Area Number	07557024
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	新井賢一東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	井上達国立衛生試験所, 毒性部, 部長(研究職) (50100110) 中畑龍俊東京大学, 医科学研究所, 教授 (20110744) 正井久雄東京大学, 医科学研究所, 助教授 (40229349) 渡辺すみ子東京大学, 医科学研究所, 助手 (60240735) 横田崇東京大学, 医科学研究所, 客員教授 (50134622)
Keywords	JAK / STAT / NF-AT / シグナル伝達 / GM-CSF受容体 / T細胞サブセット / 免疫応答
Research Abstract	GM-CSF受容体の発現と血球系細胞の分化との関係について検討する目的で、hGM-CSF受容体Tgマウスを用いて解析を行い、hGM-CSFがin vitro及びin vivoにおいて骨髄球系、巨核球系、赤血球系を含む様々な血球系細胞の増殖及び分化を支持することを示した。hGM-CSFは、リンパ球系細胞の分化にも影響を及ぼしており、特に胸腺細胞については、hGM-CSFにより分化が抑制されること、そしてこれはおそらくDNからDPへの移行の阻害が原因であることが判明した。また、IL-4のシグナル伝達に必要とされるSTAT6をエストロゲン受容体と融合させ、b-estradiol analog 4-Hydroxy-tamoxifenに反応して活性化するconditionally active formの分子を作製した。このようなconditional systemは、サイトカインによつて誘導される免疫応答及びTh1/Th2タイプのサイトカイン産生の制御に有用であることが期待される。 NFATの解析については、マウスNFATxのN末領域のカルシニューリンとの結合に関与する領域及び転写活性化に関与する領域を同定し、その結果をもとに、dominant negative変異体を作成した。この変異体は、人為的なサイトカイン産生パターンの制御に道を開く可能性が考えられる。さらに、ヒトT細胞分化におけるNFATの制御についても解析を行い、NFATx,c,pの発現がdifferentialな制御を受けていること、特にCD4^+CD8^+DP細胞において発現レベルの高いNFATxは、DP細胞におけるNFAT-DNA結合複合体の主要構成因子となっていることを示した。この結果は、DP細胞においてNFATxが重要な役割を果している可能性を示唆している。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Itoh,T.et al: "Definition of the role of tyrosin residues of the common β subunit regulating multiple signaling pathways of GM-CSF recepter." Mol.Cell.Biol.18・3. 742-752 (1998)
[Publications] Masuda,E.S.et al: "Control of NFATxl nuclear translocation by a calcineurin-regulated inhibitory comain." Mol.Cell.Biol.17・4. 2066-2075 (1997)
[Publications] Pan,S.et al: "Molecular cloning and functional characterization of murine cDNA encloning transcription factor NFATc." Biochem.Biophys.Res.Communi.240・2. 314-323 (1997)
[Publications] Yasuda,Y.et al: "Human granulocyto-macrophage colony-stimulating factor (hGM-CSF) induces inhibition of intrathymic T-cell development in hGM-CSF receptor transgenic mice." Blood. 89. 1349-1356 (1997)
[Publications] Nishijima,I.et al: "Hematopoietic and lymphopoietic responses in hGM-CSF receptor transgenic mice injected with hGM-CSF." Blood.90. 1031-1038 (1997)
[Publications] Watanabe,S.et al: "Characterization of cis-acting sequences and trans-acting signals regulating early growth response 1 (egr-1) and c-fos promoters through GM-CSF in BA/F3 cells." Blood. 89. 1197-1206 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

免疫応答を制御する転写因子の改変による疾患モデルマウスの作製とその解析

Principal Investigator

新井 賢一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)

Research Products

[Publications] Itoh,T.et al: "Definition of the role of tyrosin residues of the common β subunit regulating multiple signaling pathways of GM-CSF recepter." Mol.Cell.Biol.18・3. 742-752 (1998)

[Publications] Masuda,E.S.et al: "Control of NFATxl nuclear translocation by a calcineurin-regulated inhibitory comain." Mol.Cell.Biol.17・4. 2066-2075 (1997)

[Publications] Pan,S.et al: "Molecular cloning and functional characterization of murine cDNA encloning transcription factor NFATc." Biochem.Biophys.Res.Communi.240・2. 314-323 (1997)

[Publications] Yasuda,Y.et al: "Human granulocyto-macrophage colony-stimulating factor (hGM-CSF) induces inhibition of intrathymic T-cell development in hGM-CSF receptor transgenic mice." Blood. 89. 1349-1356 (1997)

[Publications] Nishijima,I.et al: "Hematopoietic and lymphopoietic responses in hGM-CSF receptor transgenic mice injected with hGM-CSF." Blood.90. 1031-1038 (1997)

[Publications] Watanabe,S.et al: "Characterization of cis-acting sequences and trans-acting signals regulating early growth response 1 (egr-1) and c-fos promoters through GM-CSF in BA/F3 cells." Blood. 89. 1197-1206 (1997)

新井賢一東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)