1995 Fiscal Year Annual Research Report
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07557030
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
刈米 アイ 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (50114450)
菊地 雄士 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60262078)
木梨 達雄 東京大学, 医科学研究所, 助手 (30202039)
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| Keywords | 好酸球 / IL-5 / 気道過敏性 / 遅発型喘息 / IL-5R欠損マウス |
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| Research Abstract |
気管支喘息をはじめとした気道系のアレルギー性の炎症反応では好酸球が炎症細胞の中心に位置し、気管支粘膜下への好酸球の浸潤や活性化の度合は喘息症状の重篤度とよく相関する。好酸球の産生、増殖、走化、活性化には活性化T細胞のみならずサイトカインが重要な役割を果たす。本研究では好酸球の生成、増殖、活性化を選択的に促進するIL-5に着目し、遅発型喘息発症にIL-5とそのレセプターの発現異常がいかに関与するかを明らかにし、その制御法の開発を試みることを目的とした。
(研究方法と研究成果)(1)IL-5遺伝子導入トランスジェニック(IL-5-Tg)マウスは恒常的にIL-5産生があり、末梢血好酸球増多や多くの組織への好酸球浸潤を示す。IL-5-Tgマウスを経気道的に卵白アルブミン(OVA)感作しても気道過敏性の増加は見られなかった。しかし、IL-5-Tgマウスを予めアジュバントととにOVAで免疫し引き続いてOVA感作(経気道)した時のみ気管支肺胞洗浄液内への好酸球浸潤、気道過敏性の著名な促進とともに気道粘膜内への好酸球浸潤が惹起されることを初めて明らかにした。(2)IL-5応答性株化細胞を用いた解析から、IL-5のシグナル伝達系にBtk、JAK1、JAK2キナーゼのチロシンリン参加および活性化が重要であることを明らかにした。また、JAKキナーゼの基質の一つであるSTAT5の活性化がIL-5刺激によって誘導されることを明らかにした。(3)結核菌感作C57BL/6マウスのリンパ球を用い、ヒト型結核菌由来蛋白MPT59がI-A拘束性にIFNγやIL-2を産生するVβ11陽性TH1細胞の活性化を選択的に誘導することを明らかにし、主たる抗原エピト-ブ(15-merペプチド)を初めて同定した。(4)IL-5Rαの染色体遺伝子にネオマイシン耐性遺伝子とチミヂンキナーゼ遺伝子のカセットを導入したベクターを胚性幹細胞(ES)に導入し、変異ES細胞を選択した。それを用いて常法によりIL-5Rα遺伝子欠損マウスの作製に初めて成功した。
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[Publications] Akutsu, I. et al.: "Antibody against interleukin-5 prevents antigen induced eosinophil infilrfration and bronchial hyperreactivity in the guinea pig airways" Immunol. Lett.45. 109-116 (1995)
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[Publications] Nagai, H., et al.: "Increase in respiratory resistance after in conscious guineapigs: as a model for exersise-induced asthma" Biol. Pharm. Bull.18. 37-41 (1995)
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[Publications] Yamaguchi, S. et al.: "IL-5 predominant in bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in a patient with acute eosinophilic pneumonia" Intern. Med. 34. 65-68 (1995)
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[Publications] Iwamoto, T. et al.: "Evaluation of airway-reactivity in IL-5 transgenic mice" Int. Arch. Allergy Immunol.108(suppl 1). 28-30 (1995)
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[Publications] Kikuchi, Y. et al.: "CD38 Iigaion induces tyrosine phosphorylation of Bruton tyrosine kinase and enhanced expression of interleukin-5 receptor a chain" Proc. Natl. Acad. Sci. USA.92. 11814-11818 (1995)
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[Publications] Kouro, T. et al.: "Critical residues of cytoplasmic domain of the IL-5 receptor a chain and its function in IL-5-mediaed acivation of JAK kinase and STAT5" Int. Immunol.(印刷中). (1996)
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[Publications] Takatsu, K.: "Interleukin-5(IL-5) as a B all growth and differentiation factor" John Wiley & Sons (印刷中), (1996)
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[Publications] Takatsu, K.: "Interleukin-5 and Its Receptor System : From Genes to Diseases" Landes Pubhshing Inc.(印刷中), (1996)
