1995 Fiscal Year Annual Research Report
循環器疾患におけるエンドセリン拮抗薬を用いる新治療法を目指した基礎的研究
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07557053
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
杉下 靖郎 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (90010131)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
粕谷 善俊 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70221877)
後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
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| Keywords | エンドセリン / 循環器疾患 / 心不全 / 肺高血圧 / エンドセリン受容体遮断薬 |
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| Research Abstract |
エンドセリン(ET)-1は、血管内皮細胞および心筋細胞などにて産生される。ET-1は、強力な血管収縮作用を有する。心臓においてET-1は、心筋肥大促進作用や陽性変時・変力作用を有し、またET-1は心筋細胞に障害を引き起こす作用も有する。本研究で、ラットの疾患モデルを用いて、血管病変の進行および心不全・心肥大における内因性ET-1の病態生理的役割について検討した。
肥大心モデルの作成のため、ラットに腹部大動脈狭窄(Aortic Banding)の手術を行った(AB群)。また慢性心不全(Chronic Heart Failure)モデルの作成のため、ラットに冠動脈結紮の手術を行い心筋梗塞を作成した(CHF群)。また対照として、それぞれの群に対するSham手術を行った。AB群の左室においてET-1mRNAの発現は、手術後8時間から7日間にわたって、対照群よりも著明に増大していた。左室ET-1レベルも同様の変化であった。ET受容体遮断薬であるBQ-123の1週間持続投与は、AB群の左室肥大を著明に改善した。一方、心不全期(手術後3週)のラットの左室にて、ET-1mRNAの発現は対照群よりも著明に増大していた。CHF群に対するBQ-123の3カ月の持続投与は、CHF群の死亡率を著明に改善させた。さらに生存したラットにて、左心機能の改善がみられた。
またET-1は、肺血管を強力に収縮させることが知られている。心筋梗塞(Ml)による心不全には肺高血圧が合併する。今回、肺うっ血および肺高血圧をおこしたMlラットの肺でのET-1の産生を検討し、そしてET受容体遮断薬の2週間の投与がこのラットの血行動態をどのように改善するかを検討した。Ml作成2週後の肺におけるET-1mRNAの発現をノーザン解析にて調べたところ、Sham群に比べて著明に亢進していた。ET受容体遮断薬の2週間の投与は心筋梗塞ラットの肺高血圧および右心不全(中心動脈圧の上昇)を著明に改善した、この病態に対する治療薬になりうる可能性が示唆された。
以上より内因性ET-1は、心肥大の進展や心不全の悪化に関与しており、ET受容体遮断薬はこれらの病態を改善させる新しい治療薬もなりうることが示唆された。また、ET受容体遮断薬は、肺高血圧の治療薬もなりうることも示唆された。
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[Publications] Sakai S et. al.: "Endogenous endothelin-1 participates in maintenance of cardiac function in rats with congestive heart failure; Marked increase in endothelin-1 production in the failing heart." Circulation. 印刷中.
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[Publications] Miyauchi T et. al.: "Increased endothelin-1 binding sites in the cardiac memranes in rats with chronic heart failure." Jornal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S448-S451 (1995)
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[Publications] Ishikawa S et. al.: "Elevated levels of plasma endothelin-1 in young patients with pulmonary hypertension caused by congenital heart disease are deased after successful surgical repasir." Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 110. 271-273 (1995)
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[Publications] Ishikawa S et. al.: "Influence of pulmonary blood pressure and flow on endothelin-1 production in humans." Jornal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S429-S433 (1995)
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[Publications] Sakai S et. al.: "Altered production of endothelin-1 in the hypertrophied rat heart." Jornal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S452-S455 (1995)
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[Publications] Ishikawa S et. al.: "Plasma endothelin-1 levels after exercise in patients with congenital heart disease." Jornal of Cardiovascular Pharmacology. 26. S491-S493 (1995)
