経口投与をめざした小分子型HIVプロテアーゼ阻害剤の開発

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557141
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) ; 藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
• Keywords: プロテアーゼ / 阻害剤 / ジペプチド / エイズ薬 / 縮合剤

Research Abstract

レトロウイルスであるHIV(ヒト免疫不全ウイルス)がエイズの病原ウイルスと特定されて以来、さまざまなHIV作用化合物が抗エイズ薬として開発されてきた。本研究では、基質遷移状態概念にもとずくHIVプロテアーゼ阻害剤の抗エイズ薬としての有用性とその低分子化について検討を行なった。
本年度では前年度で得られた抗活性トリペプチド性HIVプロテアーゼ阻害剤の量産とその構造活性相関研究、さらに経口投与を可能にするための低分子化をめざした。また、脂溶性の高いプロテアーゼ阻害剤の吸収を改善するため、水溶性の向上を目指したプロドラッグ化を図った。
1.ジペプチドのN端に種々の疎水性アルキル基R1をウレタン構造を介して結合させた各種ジペプチド誘導体を量産した。
2.1.とは逆にN端側に親水性のアルコール基やカルボニル基を含む種々の化合物を量産した。
3.ジペプチド型阻害剤のN末端にスペーサーを介して芳香環を導入したタイプの化合物を量産した。このタイプの阻害剤の合成では、芳香環とともにスペーサーの鎖長も同時に変化させその活性に及ぼす影響を調べた。
4.1、2、3で合成した各種ジペプチド性阻害剤のHIVプロテアーゼ阻害性を調べた。阻害活性測定は、各種阻害剤共存下での残存プロテアーゼ活性を定量することにより行なった。リ-ドとして用いたトリペプチド性阻害剤との比較検討により各種低分子型阻害剤とプロテアーゼとの相互作用に関する構造活性相関研究を行なった。
5.4.で得られた化合物のうち高活性を示すいくつかの阻害剤について、親水性基の付与やアシル転移反応を利用するプロドラッグ化を行ない、水溶性の向上と吸収改善を図った。

Research Products

• [Publications] Kenichi Akaji: "Efficient Coupling of α,α-Dimethyl Amino Acid Using a New Chloro Imidazolidium Reagent,CIP" Tetrahedron Lett.,. 35. 3315-3318 (1994)
• [Publications] Kenichi Akaji: "Efficient Synthesis of Alamethicin F-30 using a Chloro Imidazolidium Coupling Reagent,CIP" Tetrahedron Lett.,. 36. 9341-9344 (1995)
• [Publications] Kenichi Akaji: "Efficient Synthesis of Peptaibol using a Chloro Imidazolidium Coupling Reagent,CIP" Tetrahedron,. 53. 567-584 (1997)