癌転移初期過程に着目した転移抑制剤の開発:新規画像化スクリーニング

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557158
• Research Institution: UNIVERSITY OF SHIZUOKA
• Principal Investigator: 岡田 昌二 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40046256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚田 秀夫 浜松ホトニクス, 中央研究所, 専任部員 ; 入村 達郎 東京大学, 薬学部, 教授 (80092146) ; 奥 直人 静岡県立大学, 薬学部, 助教授 (10167322)
• Keywords: 癌転移 / ポジトロンCT (PET) / 画像診断 / 転移抑制 / RGD / シアリルルイスX / インテグリン / セレクチン

Research Abstract

本研究は、申請者らの開発した転移性癌細胞の生体内動態を非侵襲的リアルタイムに検出する系を用いて、癌転移初期過程の機構を明らかにし、さらに得られた知見から癌転移初期過程を阻害する癌転移抑制剤の開発に応用したものである。特に転移性癌細胞の初期体内動態に関与する接着分子、インテグリン、セレクチン等、に着目し、細胞への血小板の凝集、標的臓器への接着、浸潤について接着分子特異的接着阻害ペプチド、浸潤阻害ペプチド等を用いて検討を行った。これらの知見を基に、リポソーム工学などを応用し、癌転移初期過程を阻害する癌転移抑制剤の開発を試みた。接着因子特異的接着阻害ペプチドをはじめとする種々の因子が、転移性癌細胞の生体内動態へいかに影響するかが明らかとなった。とくに転移抑制のステージにより体内動態への影響が異なることも示した。すなわち転移初期に働く可能性のあるセレクチン作用を抑制するため、シアリルルイスx含有リポソームを作用させたところ、転移性癌細胞の標的組織への初期集積が減少した。一方、インテグリン作用に関わるRGDペプチドは転移性癌細胞の初期集積には影響せず、より後期の浸潤に関与することが示唆された。さらに、これらアリルルイスXおよびRGD関連ペプチドのリポソーム化により、効率的に転移抑制を起こすことが明らかとなった。本研究の成果をさらに発展させるため、現在、RGDのペプチドミミックを合成、リポソーム化し、よりすぐれた転移抑制剤の開発研究を継続している。

Research Products

• [Publications] Saiki, I. et al.: "Functional Role of Sialyl Lewis X and Fibronectin-derived RGDS Peptide Analogue on Tumor Cell Arrest in Lungs Followed by Extravasation" Int. J. Cancer. 65. 833-839 (1996)
• [Publications] Oku, N. et al.: "Liposomal Arg-Gly-Asp Analogs Effectively Inhibit Metastatic B16 Melanima Colonization in Murine Lungs" Life Sci.58. 2263-2270 (1996)
• [Publications] Oku, N. et al.: "Application of Liposomes for Cancer Metastasis" Adv. Drug Delivary Rev.(in press). (1997)