P450代謝系による薬物相互作用のIn Vitroスクリーニング系の開発

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557176
• Research Institution: Faculty of Pharmaceutical Sciences, Science University of Tokyo
• Principal Investigator: 林 正弘 東京理科大学, 薬学部, 教授 (20012669)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千葉 寛 千葉大学, 薬学部, 教授 (40159033) ; 石崎 高志 国立国際医療センター, 研究所・臨床薬理部, 部長 (50158747) ; 奥平 和穂 東京理科大学, 薬学部, 助手 (30204134)
• Keywords: P450 / 薬物相互作用 / 酵素阻害 / 酵素誘導 / in vitro / microsome / ヒトCYP発現系

Research Abstract

In Vitro代謝実験による薬物相互作用の予測:(1)ヒト肝ミクロソーム及びヒトCYP発現系を用いて、ベータ遮断剤プロプラノロールの脱イソプロピル化にCYP1A2が主要代謝酵素として関わっていることを明らかにし、喫煙とプロプラノロールの相互作用の機構が明らかになった。(2)同様の手法により、抗鬱薬ミアンセリンの8-水酸化にはCYP2D6が関与していることを明らかにし、ミアンセリンとキニジンやハロペリドールなどのCYP2D6阻害薬物との薬物相互作用の可能性が示唆された。(3)いくつかのセロトニン再取り込み阻害剤がS-メフェニトインの4'-水酸化を競合的に阻害したことからこれらの代謝にCYP2C19が関与している可能性を示唆し、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤との相互作用の可能性を示唆した。(4)オメプラゾールのラットにおける代謝に関与する分子種を検討し、ヒトとの類似性を明らかにした。
In Vivoにおける薬物相互作用の検討:(1)エリスロマイシンの併用によりアルプラゾラムの血漿中濃度が有意に上昇することを明らかにした。(2)同様にジアゼパムは一部の患者で抗精神病薬であるゾテピンの血漿中濃度を上昇させることを明らかにした。
In Vitro代謝実験からのIn vivo薬物代謝の定量的予測:(1)ヒト発現系を用いた代謝実験からオメプラゾールの代謝クリアランスを、基準となる薬物の固有クリアランスの比から算出し、その代謝多型とともに予測することに成功した。(2)ラット遊離肝細胞におけるオメプラゾール代謝の非線形性を明らかにし、ヒトにおける定量的予測を行う上での問題点を明らかにした。(3)フェノバルビタールによる酵素誘導をラット培養肝細胞系によって検討し、短期間の誘導による誘導の強さと培地中フェノバルビタール濃度との関係を明らかにし、さらに、in vivoにおける誘導の予測に成功した。

Research Products

• [Publications] Koyama E: "Steady-state plasma concentrations of imipramine and desipramine in relation to S-mephenytoin 4'-hydroxylation status in Japanese depressive patients." J.Clin.Psychopharmacol.16. 286-293 (1996)
• [Publications] Kusaka M: "Simultaneous measurment of proguanil and its metabolites,cycloguanil and 4-chlorphenylbiguanide,in human plasma and urine by reversed-phase high-performance liquid chromatography." Am.J.Trop.Med.Hyg.54. 189-196 (1996)
• [Publications] Tanaka M: "Simple and selective method for determination of 4-hydroxymephenytoin in human urine using solid-phase extraction and HPLC with electrochemical detection : Preliminary application to phenotyping with mephenytoin in man." J.Chromatogr.676. 87-94 (1996)
• [Publications] Yasui N: "A kinetic and dynamic study of oral alprazolam with and without erythromycin in humans : In vitro evidence for the involvement of CYP3A4 in alprazolam metabolism." Clin.Pharmacol.Ther.59. 514-519 (1996)
• [Publications] Koyama E: "Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the stereoselective metabolism of mianserin enantiomers." J.Pharmacol.Exp.Ther.278. 21-30 (1996)
• [Publications] Yosida H: "Mechanistic studies on metabolic chiral inversion of 4- (4-methylphenyl) -2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid (KE-748). an active metabolite of the new anti-theumatic agent 2-acetylthiomethyl-4- (4-methylphenyl) -4-oxobutaneoic acid (KE-298),in rats." Biochem.Pharmacol.53. 179-187 (1997)
• [Publications] 千葉 寛: "薬物代謝学-医療薬学・毒性学の基礎として-" 東京化学同人, 225 (1995)
• [Publications] 千葉 寛、奥平和穂: "医薬品トキシコロジー" 南江堂, 188 (1996)