1995 Fiscal Year Annual Research Report
抗癌材の体内動態と薬効・毒性を予測する統計モデルの構築と個別投与設計法の開発
| Project/Area Number |
07557294
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
谷川原 祐介 神戸大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30179832)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥村 勝彦 神戸大学, 医学部・附属病院, 教授 (60025707)
|
|---|
| Keywords | 抗癌剤 / 薬物動態 / ドセタキセル / population pharacokinetics / 臨床薬理学 / クリアランス |
|---|
| Research Abstract |
チューブリンの重合促進・微小管の脱重合抑制という新しい薬理作用を有する抗癌剤docetaxelについて体内動態の個体差を引き起こす要因を解明し、個々の患者に見合った投与量を個別に設定するための科学的根拠となりうるpopulation pharmacokinetic parametersを推定した。種々の癌患者を対象とした臨床試験において103症例のdocetaxel地中濃度が測定された。薬物地中濃度の総測定点数は662点であり、一人平均6.4点となった。薬物血中濃度-時間推移は3相性の減衰を示したことから、3-コンパートメントモデルに基づいて解析した。抗癌剤の生体に対する曝露量の指標として最も重要なのはAUCである。そのAUC決定する薬物動態パラメータはクリアランス(CL)であることから、CLの個体差を引き起こす患者側の因子について探索した。その結果、CLは体表面積に比例し、血中α1酸性糖蛋白質濃度と負の相関、年齢と負の相関、アルブミン濃度と正の相関が見いだされた。また、GOTもしくはGTが60以上の肝機能障害ではCLが12%低下した。今回の結果とBrunoらによって報告された欧米人での結果を比較すると、日本人では平均CL=20.3(L/hr/m^2),欧米人ではCL=20.6(L/hr/m^2)となり、本薬物の代謝には人種差が存在しないと考えられた。
次年度は、同様の解析を塩酸イリノテカンやNB-506についても行うとともに、AUC等の薬物動態指標と毒性・薬効との相関関係を探索する。今回、population pharmacokinetic parametersが得られたことにより、採血点数が少なく通常の方法ではAUCを求められない症例でもBayesian法によるAUC算出が可能となったことから、採血点数の少ない症例も加えて幅広く薬物動態と薬効・毒性相関の解析を行える。
|
-
[Publications] Y. TANIGAWARA: "Premarketing population pharmacokinetic study of levofloxacin in normal subjects and patients with infections diseases" Biological Pharmaceutical Bulletin. 18. 315-320 (1995)
-
[Publications] M. HIRAI: "Cepharanthin, a multidrug resistant modifier, is a substrate for P-glycoprotein" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 275. 73-78 (1995)
-
[Publications] Y. TANIGAWARA: "Population pharmacokinetics of theophylline III : Premarketing study for a once-daily adminstered preparation." Biological Pharmaceutical Bulletin. 18. 1590-1598 (1995)
-
[Publications] K. NISHIGUCHI: "Effects of transfectin with Cu, Zu-superoxide dismutase gene on xanthine/Xanthine oxidase-induced cyfotoxicitg in fibroblasts from rat skin" Pharmaceutical Research. 13. 575-580 (1996)
-
[Publications] F. KOMADA: "Effect of transfection with a superoxide dismutase expression plasmid on superoxide anion induced cytotoxicity in cultured rat lung cells" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 274-279 (1996)
-
[Publications] 伊賀立二: "薬物間相互作用と医薬品の適正使用" 薬業時報社, 486 (1996)
