1997 Fiscal Year Annual Research Report
血管新生阻害の観点に立った新しいタイプの制ガン剤の開発
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07557300
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
室田 誠逸 東京医科歯科大学, 歯科研究科, 教授 (50072989)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 勉 (財)東京都臨床医学研究所, 化学療法研究部, 主任研究員 (40120141)
森田 育男 東京医科歯科大学, 歯科研究科, 助教授 (60100129)
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| Keywords | 血管新生 / EPA / VEGF / VPF / 血管内皮細胞 / 血管新生阻害薬 |
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| Research Abstract |
我々は既に微生物代謝産物であるラディシコールやエポネマイシンが血管新生阻害作用を有することを明らかにしている。これらの微生物代謝産物はいずれもエポキシド基を有する。研究が進んでいる血管新生阻害物質の1つであるフマギリン類縁体もこの官能基を有する。これらの知見を下に,エポキシド基は新規血管新生阻害物質を探索する際の有用な指標になるのではないかと考えた。そこでこの仮説を検証するために,この官能基を持つ微生物代謝産物リゾキシンが血管新生阻害作用を示すかを鶏胚漿尿膜法とマウス背部皮下法を用いて調べた。リゾキシンは鶏胚漿尿膜上の血管新生を用量依存的に阻害し,また悪性腫瘍細胞が誘導する血管新生も有意に抑制することをマウス背部皮下法を用いて見出した。また,エポキシド基を有する別の微生物代謝産物デプデシンも同様に複数の血管内皮機能を阻害することによって血管新生を抑制することを見出した。これらの結果は,エポキシド基が新しい血管新生阻害物質を探索する際の有用な指標になる可能性を示すものと思われる。さらに,経口で血管新生阻害作用を発揮する血管新生阻害剤候補を2種類見出した。1つは含フッ素新規合成ステロイド(9a-fluoro-medoxyprogesterone acetate ; FMPA)である。鶏胚漿尿膜法,ウサギ角膜法で,FMPAはMPA(medroxyprogesterone acetate)よりも強い血管新生抑制作用を示した。FMPAの創製はMPAとデキサメタゾンを用いて得られたこれまでの成果を基盤にしている。もう1つは微生物代謝産物サイトゲニンである。サイトゲニンは鶏胚漿尿膜上の血管新生(正常な血管新生)に影響を及ぼさないが,マウス背部皮下法において移植腫瘍細胞S-180が誘導する血管新生を有意に抑制した。抗血管新生療法は血管新生抑制剤の長期治療(投与)を必要とすることが予想されるので,これら2種類の経口型血管新生抑制剤候補に関する成果は重要なものであると思われる。
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[Publications] S.YANG, I.MORITA and S.MUROTA: "Eicosapentaenoic acid attenuates vascular endothelial growth factor-induced proliferation via ibhibiting FLK-1 receptor expression in bovine carotid artery andotholial cells." J.CELL.PHYSIOL. (in press).
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[Publications] T.OIKAWA: "Strategies to find novel angiogenesis inhibitors as potential therapeutic agents for cancer." Current Medicinal Chemistry. 1. 406-417 (1995)
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[Publications] T.OIKAWA, C.ONOZAWA, M.INOSE and M.SASAKI: "Depudecin,a microbial methabolite containing two expoxide groups, exhibits anti-angiogenic activity in vivo." BIOL.PHARM.BULL.18. 1305-1307 (1995)
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[Publications] T.OIKAWA and M.SHIMAMURA: "Potent inhibition of angiogenesis by wortmannin,a fungal metabolite." EUR.J.PHARMAC.318. 93-96 (1996)
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[Publications] T.OIKAWA, M.SASAKI, M.INOSE, M.SHIMAMURA, H.KUBOKI, S.HIRANO, H.KUMAGAI, M.ISHIZUKA, T.TAKEUCHI: "Effects of cytogenin,a novel microbial product,on embryonic and tumor cell-induced angiogenic responses in vivo." Anticnacer Research. 17. 1881-1886 (1997)
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[Publications] E.SUGINO, S.FUJIMORI, S.HIBINO, T.CHOSHI, Y.ICHIHARA, Y.SATO, T.YAMAJI, H.TSUBOI, N.MURATA, M.UCHIDA, M.SHIMAMURA, T.OIKAWA: "Synthesis of a new potent anti-angiogenic agent,17a-acetoxy-9a-fluoro-6a-methylprogesterone(9a-fluoromedroxyprogesterone acetate]FMPA])." CHEM.PHARM.BULL.45. 421-423 (1997)
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[Publications] S.MUROTA, M.ONODERA, S.YANG, Y.CHANG, I.SATO SUZUKI, T.KANAYASU TOYODA and I.MORITA: "Eicosanoids and vascular endothelial cell functions." PROCEEDINGS OF STH INTERNATIONAL CONGRESS ON ESSENTIA FATTY ACIDS AND EICOSANOIDS (in press),
